Фармакокинетикалекарственныхвеществ.Определениепонятия«фармакокинетика».Этапыфармакокинетики.

Фармакокинетика-эторазделфармакологии,изучающийзакономерностиабсорбции,распределения,превращения(биотрансформации)иэкскреции(элиминации)лекарственныхвеществворганизмечеловекаиживотных.
Основнаязадачафармакокинетики-выявлениесвязеймеждуконцентрациейлекарственногосредстваилиегометаболитавбиологическихжидкостяхитканяхифармакологическимэффектом.
Absorbeo(лат.)всасывать.
Экспериментальнаяфармакокинетикаизучаетразличныеаспектыпревращениялекарственныхвеществворганизмеживотных(приматов,собак,кроликов,крыс,мышейидр.)внормеипримоделированииразличныхпатологическихсостояний.
Клиническаяфармакокинетиказанимаетсяисследованиемпроцессовпоступления,распределения,биотрансформациииэкскрециилекарственныхсредствворганизмебольного.
а)Механизмпроникновениялекарственныхвеществчерезбиомембраны
ПривсехпутяхвведенияЛ.С.должныпроникнутьчерезразнообразныебиологическиемембраны.
Внастоящеевремянаиболееперспективнойсчитаетсямозаичная,илижидкомозаичная,модельбиомембраны.
Согласноэтоймодели,восновемембранылежитпрерывистыйбислойлипидов,вкотором,“плавают”отдельныебелковыемолекулы.Липидывнутритакоймембранынаходятсявжидкомсостоянии,чтопридаетмембраневцеломдинамичностьиподвижность.
Молекулылекарственныхвеществчерезбиологическиемембранымогутпроникатьразличнымиспособами:

· пассивнаядиффузия;

· облегченнаяфиффузия;

· активныйтранспорт;

· пиноцитоз.

Пассивнаядиффузия-транспортчерезбиологическиемембраны,вызванныйдвижениемчастиц,напримерподвлияниемтеплаиразностиконцентрацийтранспортируемоговеществапообесторонымембраны.Сучастиемпассивнойдиффузиитранспортируются,например,Л.В.,являющиесяслабымиорганическимикислотами(кислотаацетилсалициловая,кислотабензойная)ислабымиорганическимиоснованиями(амидопирин,аминазин).
Облегченнаядиффузия-транспортЛ.В.черезбиомембранысучастиеммолекулспецифическихпереносчиков.Какиприпассивнойдиффузиипереносвеществпроисходитпоконцентрационномуградиенту,носкоростьвыше,чемприпростойдиффузии.Транспортупутемоблегченнойдиффузииподвергаютсяклеточныеметаболиты,поступающиеизплазмыкрови(глюкозаидругиемоносахариды,глицерин,аминокислоты,витаминыидр.)Обменнаядиффузия-молекулыпереноснойсистемытранспортируютмолекулыЛ.В.напротивоположнуювнутреннююсторонумембраны,асамиобразуюткомплекссдругоймолекулойподобнойструктурыипереносятеенавнешнююсторонумембраны,т.е.вмежклеточноепространство.
Активныйтранспорт-переносмолекулЛ.В.черезбиомембраныпротивградиентовиххимическихконцентраций,сопряженныйсзатратойметаболическойэнергии(транспортIвфоликулыщитовиднойжелезыизплазмыкрови).
Пиноцитоз-этоадсорбцияосуществляемаяпутемвыпячивания(инвагинации)поверхностибиомембраныспоследующимобразованиемвезикулывокругтранспортируемоговещества,какприфагоцитозе(Захватмакромолекул-белкиинуклеиновыекислотысдиаметромчастицнеболее750нм),жирныекислотыижирорастворимыевитамины,липосомы-лекарственнаяформа,представляющаясобойфосфолипидныепузырькисвключеннымивихполостьЛек.иБАВ.
б)Распределениелекарственныхвеществворганизме.
БольшинствоЛ.В.ворганизмеживотныхраспределяетсянеравномерно.Л.В.достигаютконцентрации,обеспечивающейэффективныеизменениязаразноевремявразличныхорганахитканях.Чтообъясняетсяналичиемгистогематическихбарьеров(стенкакапилляров,клеточныемембраны,гематоэнцефалическийиплацентарныйбарьерыидр),функциональнымсостояниемикровоснобжениеморгана,сродствоммолекулЛ.В.сбиохимическимиструктурамиоргановитканей.
Приотдельныхпатологическихсостоянияхослабляютсясуществующиевнормебарьерыивозникаютпатологическиебарьерызасчетразрастаниясоединительнойтканивокругочаговвоспаления.

ВажнымфакторомвраспределенииЛ.В.являетсяобразованиекомплексовбелок-молекулаЛ.В.Ониобразуютсявкрови,межклеточныхпространствах,вцитоплазме,иногдавядре(СА,антибиотикиидр).

СвязываниеЛ.В.сбелкамиуменьшаеттерапевтическийэффект,замедляетвыведениеихизорганизма,атакжеучастиевпроцессахбиотрансформации,посколькувэтихпроцессахмогутприниматьучастиетолькосвободныемолекулы.

Некоторыелекарственныевеществавбольшихколичествахаккумулируютсявтканяхиорганах.Например,мышьякдепонируетсявволосяномпокрове,йод-вщитовиднойжелезе,хром-вэритроцитах.Наркотическиевеществаобладаютлипотропнымдействием,апоэтомудепонируютсявместахсосредоточениялипидов.КумуляцияЛ.В.используетсявтерапевтическойидиагностическойпрактике.

Следуетучитывать,чтонакоплениеЛ.В.вопределенныхорганахитканяхможетоказыватьспецифическоедействиетолькоприналичиивданнойтканивнутриклеточныхрецепторов,скоторымииможетвзаимодействоватьЛилиБАВ.

в)Превращениелекарственныхвеществворганизме.

БольшинствоЛ.С.подвергаетсяворганизмеопределеннымхимическимпревращениям.ВбиотрансформацииЛ.С.ворганизмечеловекаиживотныхпринимаютучастиеразличныеорганыиткани-печень,легкие,кожа,почки,плацента.НаиболееактивнопроцессыбиотрансформацииЛ.С.протекаютвпечени,чтосвязаносвыполнениемэтиморганомдетоксикационной,барьернойиэкскреторнойфункций.

Выделяютдваосновныхвидапревращениялекарственныхпрепаратов:

· биотрансформацию (метаболическуютрансформацию);

· конъюгацию.

Биотрансформация-превращениевеществпроисходитвосновномзасчетокислительно-восстановительныхреакцийигидролиза.ВрезультатеэтихреакцийЛ.С.можетутратитьсвоипервоначальныефармакодинамическиесвойства(инактивация,илидетоксикация)илиприобрестиновые(модификация);приэтомфармакологическинеактивныйпрепарат(промедикамент)можетпревратитьсявактивный(биологическаяактивация)илиприобреститоксическиесвойства(летальныйсинтез).

Окисляетсяспиртэтиловый,гистамин,кодеин.

Восстанавливаютсяпрогестерон,хлоралгидрат.

Гидролизуютсясложныеэфиры(новокаин,атропин,кислотаацетилсалициловая).

2.Конъюгация-этобиосинтетическийпроцесс,сопровождающийсяприсоединениемкЛ.С.илиегометаболитамрядахимическихгруппировокилимолекулбиогенныхсоединений,имеющихсяворганизме.Врезультатеконъюгацииобразуютсямолекулярныеформы,легкоудаляемыеизорганизмапутемэкскреции.

Таклевомицетинсоединяетсяссульфатами;морфинсглюкуроновойкислотойит.д.

г)Выведениелекарственныхвеществизорганизма.

ЭкскрецияЛ.С.иихметаболитовчерезразличныевыделительныесистемыявляетсязаключительнымэтапомфармакокинетическогопроцесса,приводящегокполнойэлиминацииЛ.изорганизма.Закономерностивыделенияразличныхвеществнеодинаковы.Онизависятвосновномотфизико-химическихсвойствпрепаратов,уразличныхвидовживотныхвыделениеЛ.В.происходиттакженеодинаково.

Выделениелекарствиихметаболитовосуществляетсяразличнымипутями:черезпочки,легкие,кожу,кишечник,слюнные,потовые,слезные,сальныежелезы,атакжемолочныежелезыприлактации.

Почки-основнойпутьудаленияизорганизмаЛ.С.

Смочойвыделяютсяразличныесоли,гликозиды,алкалоиды,нитрофураныит.д.

ВыведениенеизмененныхЛ.С.изпеченисжелчьюимеетважноепрактическоезначениеприпримененииантибиотиков(тетрациклины,эритромицины),концентрирующихсявжелчииоказывающихздесьсвоеантимикробноедействие.

Черезлегкиеудаляютсявосновномлетучиеигазообразныевещества(средствадляингаляционногонаркоза).

Отдельныепрепаратывыделяютсяслюннымижелезами(йодиды,С.А.),потовымижелезами(противолепрозноесредство-дитофал),слезнымижелезами(рифампицин),железамижелудка(хинин,никотин),кишечника(слабыеорганическиекислотыиоснования)ит.д.

ВозможностьвыведенияЛ.С.молочнымижелезамивпериодлактациииспользуетсяприлечениимастита.Сдругойстороны,поступлениеЛ.В.ворганизмноворожденногоможетвызватьнеблагоприятныепобочныеявления,втомчислеаллергизациюорганизма.