Лекция № 19т. Лекарственные формы для инъекций.

ЛФ для инъекций – группа ЛФ, вводимых в организм при помощи шприца с нарушением целости кожных покровов или слизистых оболочек. ГФ ХI: к инъекционным ЛФ относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки и таблетки), которые растворяют стерильной водой непосредственно перед введением. Инъекционные растворы V ≥ 100 мл – инфузионные.

Шприц современной конструкции был предложен в 1952г. врачом Правацем. В зависимости от места введения применяются инъекции разных видов: внутрикожные, подкожные, внутримышечные внутривенные, спинномозговые, внутричерепные, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные, инъекции в сердечную мышцу и др.

В последнее время предложен безыгольный безболезненный метод введения лекарственных препаратов. Он основан на способности струи вещества с большей кинетической энергией преодолевать сопротивление и проникать в ткани.

(+) стороны инъекционного введения лекарственного веществ:

1. быстрота действия (через несколько секунд);

2. возможность введения больному в бессознательном состоянии;

3. лекарственные вещества вводятся, минуя такие защитные барьеры организма, как желудочно-кишечный тракт и печень, способствующие разрушению лекарственного вещества; следовательно, инъекции обеспечивают точность дозирования;

4. введение лекарственных средств, для которых невозможен другой способ (инсулин, некоторые а/б, гормоны);

5. возможность локализации действия лекарственных веществ;

6. полное снимание ощущений с неприятным вкусом и запахи лекарственных препаратов.

(-) стороны:

1. ввиду того, что лекарственные вещества вводятся помимо защитного барьера организма, возникает серьезная опасность внесения инфекций;

2. при введения растворов в кровь возникает опасность эмболии, вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха, Ø которых превышает Ø мелких сосудов. При эмболии сосудов, пит. продолговатый мозг или сердце, возможен летальный исход. (эмболия – закупорка).

3. Введения инфузионных растворов непосредственно в ткани может вызвать сдвиги осмотического давления, рН и т.д. – резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления.

4. Некоторые виды инъекций требуют высокую квалификацию медицинского персонала (спинномозговые, внутричерепные и др.)

Основные требования к инъекционным растворам (см. предыдущую лекцию):

- стерильность – полное отсутствие жизнеспособных микроорганизмов;

- агирогенность;

- должны быть прозрачными по сравнению с водой или другими растворителями;

- стабильность при изготовлении и хранении. Для повышения устойчивости некоторые растворы готовятся со стабилизаторами.

Растворители – вода для инъекций, жирные масла, этиломат, спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт и др.

Вспомогательные вещества – консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие указанные в ФС.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных инъекций не должны содержать консервантов.

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включают как основные, так и вспомогательные процессы.

В настоящее время, благодаря планомерному развитию техники, для процесса ампулирования созданы автоматические поточные линии. Создание таких линий позволяют почти полностью исключить физический труд человека, оставив за ним лишь функцию наблюдения за процессом. Начиная с 50-х инженеры и изобретатели всех стран мира, ищут приемлемое решение построения линий ампулирования.

В ведущих капиталистических странах для ампулирования используют широкогорлые ампулы, что обусловливает шприцевую технологию. В отечественном производстве применяется в основном вакуумное наполнение.

Описание технологического процесса на автоматических линиях ампулирования ф. ВОSСН.

Порожние обрезанные и наставленные в специальные металлические бункера ампулы «горлом вверх» подаются на загрузочный стол моечной машины, снимается жалюзийная заслонка, и ампулы подаются под напором в зону погружения для заполнения водой и дальнейшего озвучивания. Специальная распределительная шнеком машина обеспечивает рядное позиционированное расположение ампул для дальнейшего надевания их на шприцы моющего барабана, где обеспечивается их промывка горячей дистиллированной водой с последующей продувкой фильтров. По окончанию процесса ампулы сдуваются с игл и далее сплошным потоком «горлом вверх» направляются в стерилизационный туннель, где при t=350ºC в ламинированном потоке горячего стерильного воздуха ампулы проходят зоны нагрева и стерилизации и далее попадают в зону охлаждения. Стерильные охлажденные ампулы на выходе из установки попадают на транспортную систему подачи в машину наполнения и запайки, которая закрыта ламинированным потоком стерильного воздуха.

В машине АVR для наполнения и запайки обеспечиваются основные операции:

- точного, дозированного заполнения;

- замены среды на инертный газ (при необходимости);

- запайка капилляра ампулы методом оттяжки механическими клещами.

Заполненные и запаянные ампулы по транспортеру подаются «горлом вверх» на операции кодирования. Данная операция является обязательным условием выпуска продукции, отвевающейся мировым стандартам.

Основная цель кодирования - обеспечивает соответствия заполнения раствора наносимой на ампуле и далее на упаковке информации, исключение перепутывания и подмены растворов в ампуле на операции упаковки.

В отечественной промышленности данные операции отсутствуют.

Проверка заполненных ампул в технологическом процессе проходит 2 стадии контроля (кроме бактер. пров и на качество раствора):

- на герметичность ампул;

- на наличие механических включений в растворе.

Машина, контролирующая на герметичность, позволяет выявлять микротрещины. Способ контроля механических включений является скоростным и позволяет исключить используемый у нас ручной труд.

После контроля готовые ампулы с раствором поступают на операции маркировки или этикетировки. В ведущих странах маркировка ампул выполняется 2 способами:

- нанесение информации перед отжигом ампул (сразу после изготовления) с получением высококачественной и фиксированной маркировкой.

- Наклейка этикеток после операции запайки с использованием липких прозрачных пленок.

После этого идет операция упаковки.

Схема мойки на линии ф. «Штрунк» (Q = 18 тыс. – 20 тыс./ч)

- заполнение ампул водой – 1с

- озвучивание ультразвуком – 12с

- ополаскивание водой 2 ц по 2с – 4с

- продувание – 2с

- мойка дистиллированной водой – 2с

- продувание 3 ц по 2с – 6с

----------------

всего 28 сек

Мариупольская линия АП – 25П 30000 ампул/ч (1 – 2 мл)

Линия 3060 – для ампул 10 и 20 мл

13200 ампул/ч V = 10мл и 8600 ампул/ч V = 20мл

Обслуживание: 2 человека.

Выполняет 12 технологических операций:

1. мойка наружной поверхности ампул (душир. горячей водой);

2. мойка внутренней поверхности ампул с озвучиванием ультразвуком сверху;

3. мойка внутренней поверхности с озвучиванием ультразвуком снизу;

4. ополаскивание ампул;

5. сушка (без стерилизации);

6. охлаждение ампул;

7. наполнение;

8. переворот технологических кассет на 180º;

9. продавливание раствора в капиллярах ампул и газовая защита раствора;

10. душирование капилляров ампул;

11. запайка ампул;

12. передвижение кассет с одной операции на другую.

Описание технологической схемы производства, реализующего вакуумную технологию.

( линия 3060 Мариупольского ЗМТО )

Для реализации вакуумного способа наполнения ампул предназначена роботизированная, линия 3060, выполняющая операции мойки – сушки – наполнения – запайки, оставляя за оператором функции контроля и управления процессом.

Для стерилизации ампул – установка АП 18, однако, загрузка и выгрузка тележек производственных вручную. Недостаток линии отечественной – отсутствие технического решения по непрерывной стерилизации. Контроль ампул – визуальный. После просмотра идет операция упаковки.

Сравнительная характеристика оборудования линии ВОSСН и 3060 и схемы.

Шприцевой и ультразвуковой методы мойки. Ультразвуковая и параконденсационная мойка. Ультразвуковая мойка позволяет «отбить» Параконденсационная мойка намного эффек-

механические загрязнения – част. стекла. тивнее, чем шприцевая, что объясняется боль-

Наличие системы водооборота внутри шей загрязненности исходного дрота и низким

машины, т.е. используемая на последней качеством отечественной технологии изготов –

операции свежая дистиллированная вода ления ампул.

не сбрасывается, а собирается в сборник П/к мойка в известной мере компенсируется

и насосом прокачивается через фильтр операцией стерилизацией пустых ампул.

стерильной фильтрации (ф. РАLL) на

предыдущую операцию промывки.

2. Сушка и стерилизация пустых ампул.

л. ВОSСН л. 3060

Стерилизация пустых ампул за рубежом - В линию стерилизации не входит. Необходимую

обязательный процесс. Используемые ла- стерилизацию производить в проходном сухо –

минарные потоки стерильного воздуха воздушном стерилизаторе при t=180ºC τ=60мин

горячего, что позволяет: - обеспечить Недостатки: температура в разных зонах

равномерное распределение температур неодинакова.

- эффект удаления пирогенов; В стерилизатор попадает не стерильный воздух.

- большая степень чистоты.

Воздух – через стерильный фильтр.

3. Наполнение ампул (приблизительно на 10% больше номинальной)

л. ВОSСН л. 3060

аппарат АVR аппарат АП-4М2

Шприцевой метод осуществляется с помощью Вакуумный способ. В корпусе укреплена емкость

поршневого дозатора. Несколько игл опускают с ложным дном и нижним спуском с клапаном

внутрь ампул, происходит их наполнение раст- для выхода в приемный бак. Кассету с ампула-

вором, для легко окисляемых – по принципу лами капиллярами вниз устанавливают внутрь

газовой защиты. Вначале в погруженную в ампу- аппарата на упоры, крышку закрывают, созда -

лу иглу подают инертный газ и таким образом ют вакуум. Клапан закрывают. В емкость подают

вытесняется из нее воздух, затем раствор и снова раствор и создают вакуум, соответствующий тре-

инертный газ и ампулы тотчас подают на запайку буемому объему наполнения. После наполнения

(+) шприцевого метода: ампул вакуум гасят подачей стерильного возду-

- высокая точность дозирования (± 2%); хом. Оставшийся в емкости раствор сливают

- капилляры не загрязняются, что особенно важно для регенерации инертным газом для газовой

для густых и вязких растворов ; защиты подают вместо воздуха.

- расход инертного газа в минимальных количест- (+) вакуумного метода:

вах; - высокая производительность;

(-): - сложность ориентации иглы при введении в (-): - недостаточность дозировки раствора в

ампулу; ампулах;

- малая производительность - невысокий % использования раствора,

( до 10 тыс. ампул/час) находящийся в аппарате и требующий

перефильтрования.

Асаsерtiс.

л. ВОSСН комплектуется специальной компактной установкой со стерильным помещением – Асаsерtic. Система Асаsерtic представляет собой специальный бокс, которая состоит из раздевалки, зоны для надевания стерильной одежды и рабочего помещения для наполнения и запайки ампул (класс 100). Вентсистема обеспечивает постоянный обмен воздуха и компенсирует выделение тепла в стерильных помещениях. Телефонная связь с помощью переговорного устройства. Загрузка и выгрузка ампул – вне стерильных помещениях. Система Асаsерtic состоит из легко монтируемых герметичных элементов. Общие расходы на организацию 1 класса чистоты ( класс 100, класс «А»)

система Асаsерtic обычный вариант стерильного помещения

140% 400 – 600%

Выводы: Анализ технологии и оборудования, выпускаемых за рубежом показывает, что наиболее современным и автоматическим является л. ВОSСН. Однако у нас в стране это оборудование работает неудовлетворительно из-за низкого качества исходных ампул. Из-за низкого качества стеклоампул отечественная шприцевая технология не получает широкого распространения. В то же время обеспечивает достаточное качество готового продукта при высокой часовой производительности на линиях вакуумного наполнения.

Приготовление растворов. Водные растворы инъекционных препаратов готовят на апирогенной воде.

Апирогенную воду получают из воды очищенной специальных аквадистилляторах. Фармакопея США ХХ разрешает, кроме этого, используется обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов является испаритель, конденсатор и сборник. Причем, именно применение пленочных испарителей является конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята, когда не происходит переброса капельной фазы, содержащая пирогены, из испарителя в конденсатор и сборник. По принципу пленочного испарителя работает 3-х корпусная установка – аквадистиллятор «Finn – Aqua».

Очистка растворов – осуществляется в 2 стадии:

1-я стадия – грубая фильтрация (удаляет частицы больше 50 мкм) на друк- фильтрах и нутч- фильтрах.

2-я стадия – за счет мембранного фильтрования. По конструкции фильтровального элемента – дисковые и патронные. Ø пор 0,002 – 1 мкм.

Отечественная установка УПЛ-0,6; УПВ-0,6; УПВ-6 – ультрафильтровальные установки на полых волокнах. Полые волокна (материал – ароматический полиамид) набираются в пучок в стеклянные цилиндры различной высоты – колонки. Одна колонка называется аппарат разделительный: АР.

За рубежом выпускаются мембранные установки фирмами: «Миллипор», «Палл», «Сарториус» и др.