Лекция № 16т. Ректальные лекарственные формы.

К ректальным ЛФ относятся суппозитории (свечи), мази, капсулы, ректиоли (микромумы одноразового применения), растворы. Наиболее распространенной ЛФ являются суппозитории (свечи).

Суппозитории.

В соответствии с ГФ ХI суппозитории – твердая при комнатной температуре и расплавляющаяся или растворяющаяся при температуре тела дозированная ЛФ. Вводят суппозитории в прямую кишку, влагалище. В качестве суппозиторной основы используют чаще всего жировую основу. Вес жировой основы для приготовления одной свечи от 1,2 до 2,5г. Состав жировой основы: жира гидрогенизированного (масла хлопкового – ГХМ, жира говяжьего – ГЖ, масла подсолнечного – ГПМ), парафина, масло какао в соотношениях соответственно от 49 до 58%, 12 – 21% и 30%.

Необходимую температуру плавления сплавов предварительно устанавливают по формуле:

Т1Q1 + Т2Q2 + Т3Q3 + КQ

Т = ——————————— ,

где Т – температура плавления смеси;

Т1, Т2 и Т3 - температура плавления отдельных компонентов;

Q1, Q2 и Q3 – содержание их в %;

Q – суммарное содержание жидких компонентов в %;

К – условный коэффициент для жидких компонентов.

Предположим, что необходимо приготовить в качестве основы сплав состава: гидрожира 50%, парафина 20% и масла какао 30%. Взятые для приготовления жиры имеют следующие точки плавления: гидрожир 36º, парафин 54º и масло какао 30º. По формуле вычисляем (КQ отпадают, поскольку жидкие жиры в основу не входят):

(36 · 50) + (54 · 20) + (30 · 30)

Т = ————————————— = 37,8º

Ввиду того, что температуры плавления компонентов основы колеблются в довольно широких пределах (гидрожир 28 - 37º, парафин 50 - 57º, масло какао 30 - 34º), фактическая температура плавления полученного сплава может быть несколько выше или ниже заданной. В этом случае в основе добавляют парафин или гидрожир в количествах, необходимых для доведения температуры плавления смеси до заданной. При этом пользуются «таблицей добавок».

Характер отклонения	Добавляемое вещество	Отклонение температуры и количества добавляемых веществ в % к весу основы
0,5º	1º	1,5º	2º	2,5º	3º
1.Температура плавления основы завышена   2.Температура плавления основы занижена	Гидрожир     парафин	2,5     0,5		7,5     1,5		12,5     2,5

Кроме необходимой температуры плавления, основа для свечей должна также обладать соответствующими механическими свойствами. Судить о них можно по времени полной деформации свечи, приготовленной из испытуемой основы. Определение времени полной деформации производят при температуре 37º в специальном приборе. В состав основ часто вводят ПАВ, которые не только улучшают структурно-механические свойства, но и оказывают влияние на кинетику высвобождения и всасывания лекарственных веществ. В качестве ПАВ в технологии суппозиториев применяют эмульгатор Т-2, твины, спены, натрия лаурилсульфат и др.

Из гидрофильных основ применяют: мыльно-глицериновые свечи, ПЭО.

Технология суппозиториев.

Основным методом получения суппозиториев в промышленном производстве является выливание в формы.

Метод состоит из следующих стадий:

- приготовление основы;

- введение в основу лекарственных веществ;

- формирование и упаковка свечей.

Приготовление основы. Сначала отвешивают все компоненты основы. В реактор из нержавеющей стали с паровой рубашкой загружают парафин, включают обогрев. В другой реактор гидрожир и расплавляют подачей пара в рубашку реактора. Разогретый гидрожир с помощью насоса перегружают в реактор с предварительно расплавленным парафином, и смесь нагревают до температуры 60 -70ºС. Затем добавляют масло какао, но при этом следят, чтобы нагрев не превышал 70ºС и не был длительным, во избежание изменения модификации масла какао и повышения на 2 – 3º температуры его плавления. После полного расплавления основы ее перемешивают в течение 40ºС с помощью мешалки. В готовой основе определяют температуру плавления и время полной деформации. Если температура плавления основы больше или меньше заданной, ее исправляют введением парафина или гидрожира, добавляя их в подогретую до 60 - 70ºС основу при тщательном перемешивании. Готовую жировую основу фильтруют через друк –фильтр, в качестве фильтрующего материала – ткань бельтинг или латунная сетка. И с помощью сжатого воздуха передают в реактор, где вводятся лекарственные вещества.

Ведение в основу лекарственных веществ. При этом учитывают физико-химические свойства компонентов. Их растворяют в воде (новокаин, резорцин, цинка сульфат), этаноле (йод кристаллический), основе (ментол) и готовят растворы-концентраты. Часто в состав суппозиториев входит экстракт красавки густой, который растворяют при перемешивании в равном количестве воды температура 45 - 48ºС. Растворы-концентраты лекарственных веществ фильтруют через бязь и подают в реактор.

Лекарственные вещества, нерастворимые в воде, этаноле, жировой основе вводя в виде суспензий (цинка оксид, висмута нитрат и др.). Измельчение лекарственных веществ ведут на трехвальцовой мазетерке, а крупно кристаллические вещества – в шаровой мельнице. Измельченные лекарственные вещества смешивают в котле с равным или полуторным количеством основы, нагретой до 40 - 50ºС и поступающей из реактора через друк-фильтр. Полученную взвесь-концентрат охлаждают и размалывают на трехвальцовой мазетерке с зазорами между вальцами 5 – 10 мкм. Размалывание повторяют несколько раз для получения необходимого измельчения.

Для получения суспензий-концентратов используют и ротационно-зубчатый насос РЗ-3а.

Принцип работы насоса: Смесь основы и порошка лекарственных веществ из реактора подается во всасывающую полость насоса за счет вращения шестерен навстречу друг другу. Концентрат заполняет просветы между зубьями и за счет этого измельчается. Размол в насосе продолжают в течение 40 – 60 мин. Насос измельчения лекарственных веществ концентрат подают в реактор с паровой рубашкой и турбинной мешалкой. Туда же поступает через друк-фильтр и жировая основа. От остатков концентрата полость насоса очищают подачей жировой основы.

Готовую суппозиторную массу перемешивают течение 45 мин, анализируют и подают на фасовку.

Формирование и упаковка свечей. Выпускают свечи двух размеров: №1 (масса от 1,2 до 1,5г, длина 29 мм Ø8мм), №2 (масса 2,3 – 2,5г, длина 35 мм Ø10мм). Время полной деформации не более 3 – 4'.

Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки («Франко-Креспи» Италия) и автоматизированные линии (ф. Хефлингер и Карг «Servac – 200S – ФРГ).

Основными частями автомата «Франко-Креспи» являются три синхронно вращающихся диска. Два крайних имеют формы для выливания свечей. Охлаждение форм до –15 - 18ºС производится с помощью холодильного устройства. Средний диск служит для приема охлажденных форм с последующим выталкиванием их в приемные ванны.

Работа полуавтомата для упаковки суппозиториев:

Суппозитории из приемника вручную укладываются в ячейки вращающегося диска, из которого горизонтальным толкателем они выталкиваются через входное отверстие образованное целлофановыми лентами. Свечи принимаются держателем, упаковываются в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление по 5 штук отрезающими устройствами. Упаковка производится по 10 штук в картонные коробки, которые завертывают по 50 штук в бумажные почки. Партию из 5 – 8 пачек помещают в фанерные ящики и маркируют.

Более совершенныи является автомат «Servac – 200S» (ФРГ).

В алюминиевой фольге, поступающей с двух рулонов, формируются чашеобразные половины, которые соединяются и термосвариваются.

При этом наверху каждой формы остается открытым наполнительное отверстие, через которое иглой подается суппозиторная масса. Таким образом упаковка одновременно служит формой для выливания суппозиториев. Суппозиторная масса поступает из резервуаров, снабженных мешалкой и паровой рубашкой. Дозирование осуществляется насосом. После заполнения форм упаковки герметически закрывается и снабжается между отдельными сваренными суппозиториями поперечными ребрами жесткости (холодное тиснение). Далее от ленты нарезают полоски по определенному количеству суппозиториев. Отрезанную полоску охлаждают и автомат выбрасывает готовую упаковку. Наружная поверхность фольги покрыта растянутой полипропиленовой пленкой, внутренняя – полирована либо наслоена полиэтиленом высокого давления.

Препараты в форме суппозиториев:

- «цефекон» (салициламида 0,6г, амидопирина 0,2г, фенацетина 0,2г, кофеина 0,05г);

- «бетиол» (экстракта красавки 0,015г, ихтиола 0,2г);

- «анузол» (экстракта красавки 0,02г, ксероформа 0,1г, цинка сульфата 0,05г, глицерина 0,12г);

- «анестезол» (анестезина 0,1г, дерматола 0,04г, ментола 0,004г, цинка оксида 0,02г);

- и др.

Перспективы развития ректальных ЛФ.

- лиофилизованные суппозитории.

Основной массой лиофилизованных суппозиториев является активное вещество, количество основы – минимально. Принцип изготовления суппозиториев состоит в замораживании при температуре – 50 -70ºС эмульсии или суспензии ЛВ в суппозиторной форме. Замороженные суппозитории извлекают из формы и подвергают лиофилизации с последующим добавлением суппозиторной основы. Суппозитории, полученные таким способом, быстро растворяются в прямой кишке, не вызывая ее раздражения. Однако, как и все лиофилизированные препараты, эта ЛФ гидролабильна и требует особых условий хранения.

- прессованные ( или таблетированные) суппозитории.

Приготовление таких суппозиториев основано на превращении жировых суппозиторных масс в форму порошка, что позволяет ему свободно высыпаться из загрузочной воронки и готовить суппозитории, подобно таблеткам, методом прессования, используя матрицы и пуансоны соответствующей формы. Для достижения точности дозирования, сыпучести из загрузочного бункера, суппозиторную массу охлаждают в холодильной камере до температуры 3 - 5ºС, измельчают и просеивают через сито. Для улучшения технологических свойств в массу вводят разбавители (лактозу, сахарозу, аэросил) в количестве до 10 – 20%, скользящие вещества – крахмал и аэросил (до 3 – 5%).

Данным методом получаются суппозитории с ЛВ противовоспалительного действия нестероидной природы: кислота мефенаминовая, парацетамол.

- двухслойные или двухсоставные суппозитории.

Оболочку таких суппозиториев изготавливают из основы с менее высокой температурой плавления, например гидрогенизат говяжьего жира с 10% пропиленгликольмоностеарата.

Она содержит ЛВ местного действия (анестезин, экстракт красавки). В стержень вводят вещества, оказывающие резорбтивное действие на организм (витамин В15). Для стержня используют основу, имеющую более высокую температуру плавления – вышеупомянутый гидрогенизат с добавлением 3% эмульгатора Т-2.

- ректальные мази.

На жировых и гидрофильных основах. В качестве гидрофильных основ – полиэтиленгликоли, гели МЦ, оксипропилметилцеллюлозы, NаКМЦ. Значительное, до 50г, однократное введение мази позволяет увеличить количество применяемого ЛВ. За сет большого количества основы можно применять ЛВ, которые при других способах введения могут вызвать раздражение. Ректальные мази выпускаются в шприц - тюбиках с длинными наконечниками.

- ректальные капсулы.

Оболочка капсулы – сплав 70% желатина и 30% глицерина. Полость капсулы заполнена масляной суспензией действующего вещества или его раствора с эмульгатором типа эмульсии вода в масле. При введении в прямую кишку оболочка капсулы разбухает и лопается, а ее содержимое распределяется на поверхности всасывания. Преимущества ректальных капсул: они сохраняют форму при температуре до 40ºC; ЛВ капсул всасывается быстрее, чем из суппозиториев, благодаря тому, что оболочка капсулы лопается под давлением мышечных стенок прямой кишки.

- ректальные пипетки – ректиолы.

Они представляют собой эластичный п/э контейнер объемом 3 – 5 мл, содержащий раствор ЛВ, и снабженный наконечником. Пользуются ректиолой как клизмой, применяя ее с целью получения быстрого терапевтического эффекта, т.к. из водных растворов, введенных в прямую кишку в форме клизмы, ЛВ всасываются значительно быстрее, чем из суппозиториев на жировой основе.

- ректальные тампоны.

Это пластмассовый стержень, обернутый ватой с адсорбированным на ней ЛВ. Ватный тампон покрыт тонким слоем альгината. Перед употреблением тампон погружают в воду, оболочка из альгината набухает и не препятствует процессу диффузии ЛВ. Тампон вводят в прямую кишку на 2 часа (лечение геморроя).

Особое значение ректальные ЛФ имеют в детской практике и для пожилых людей.