Лекция № 6т. Вспомогательные вещества.
Жиросахара – неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.). Это новый класс ПАВ, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу. Применяются в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов, стабилизаторов.
Силиконы – кремнийорганические полимеры. Наибольшее применение получили кремнийорганические жидкости (эсилон – 4 и эсилон – 5). В связи с отсутствием химически активных групп силиконы характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки. Они используются в качестве носителей в лекарственных препаратах при различных путях введения. Для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости. Силиконовые жидкости используются для зашиты кожи в качестве кремовых лосьонов и мазей.
Продолжение.
2) Классификация вспомогательных веществ
(по влиянию на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ).
В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ вспомогательного вещества можно разделить на следующие группы: формообразующие, стабилизаторы, пролонгаторы, солюбилизаторы, корригенты.
а) Формообразующие вещества.
Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких ЛФ, наполнителей для твердых ЛФ ( порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Среди дисперсионных сред для приготовления жидких ЛФ наиболее часто используется вода (очищенная или для инъекций) в качестве неводных растворителей – этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил – бензоат и др. Для изготовления твердых ЛФ в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида ЛФ. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.); гидрофильные (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутироя, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).
б) Стабилизаторы.
Стабильность – свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и м – б свойства в течение определенного времени с момента выпуска.
Классификация стабилизаторов:
- физико-химических (дисперсных) систем:
желатоза; производные МЦ; микробные ПС; ПВП; бентониты, твин – 80 и др.
- химических веществ:
вещества, тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы); вещества, тормозящие о – в процессы (натрия метабисульфит, тиомочевина, трилон Б и др.)
- противомикробные стабилизаторы (консерванты):
металлорганические соединения; органические соединения (спирты фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла).
Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для гетерогенных систем (суспензий и эмульсий), используемых в медицинской практике благодаря ценным свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из т/р или н/р лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного. Так, стабильные суспензии бария сульфата, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового необходимы для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции.
Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для ЛФ, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких ЛФ. Стабилизаторы этой группы угнетают процессы гидролитического или о – в разложения лекарственных веществ. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств вспомогательных веществ, называются антиоксидантами (противоокислителями). По механизму действия, АО делят на 3 группы:
1. АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции.
2. АО, которые имеют более низкий о – в потенциал, чем находящиеся в системе окисляющиеся соединения, и которые окисляются первыми.
3. Синергисты АО, собственное а/о действие которое незначительно, однако они способствуют усилению действия других АО.
Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирования не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижени микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных ЛП. К консервантам предъявляются те же требования, что и к др. вспомогательным веществам.
В ГФ ХI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других ЛФ, сывороток и вакцин включены: хлорбутанолгидрат (0,05 – 0,5%); фенол (0,25 – 0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01%) нипагин (0,1%); нипазол, кислота сорбиновая (0,1 – 0,2%) и др. В отличие от предыдущих фармакопей, в ГФ ХI приведены консерванты, предназначенные для всех не инъекционных ЛФ.
Металлоорганические соединения ртути - например, мертиолат. Обладает высокой антимикробной активностью малых дозах не токсичны для человека. Мертиолат применяется для глазных капель (0,005%), глазных мазей (0,002%), инъекционных растворов (0,01%), мазей (0,1%).
Органические соединения:
- спирты (этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат);
- фенолы (фенол, хлоркрезол);
- органические кислоты (бензойная и сорбиновая);
- сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;
- соли четвертичных аммониевых соединений;
- эфирные масла.
Спирт этиловый – экстрагент при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья. Одновременно выполняет роль консерванта. В эмульсиях этанол в количестве 10-12% от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах – до 20%.Наилучшими а/с свойствами обладает 70% этанол.
Спирт бензиловый – жидкость с приятным ароматическим запахом. 0,9% - для глазных капель, эмульсионных мазевых основ.
Хлорбутанолгидрат – бесцветные кристаллы с запахом камфары. Для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов.
Фенол. 0,25 – 0,5% растворы фенола – для препаратов инсулина, вакцин и сывороток.
Хлоркрезол. В 10 – 13 раз активнее фенола, но менее токсичен. Для консервирования глазных капель (0,05%); инъекционных растворов (0-,1%), мазей (0,1 – 0,2%).
Кислота бензойная. Обычно применяется в виде натриевой соли. Используют для консервирования сиропа сахарного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с а/б.
Кислота сорбиновая. Разрешена во многих странах для консервирования пищевых продуктов, безвредна даже в больших количествах. Для консервирования сиропов и экстрактов, натрия бромида, кальция хлорида, мазей и линиментов.
Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты
- парабены. Метиловый эфир – нипагин и пропиловый эфир – нипазол. Более сильное действие при сочетании 0,025г пропилового и 0,075г метилового эфиров (1:3). Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для ЛП для внутреннего применения – сиропов, настоек, отваров, а/б, пероральных эмульсий, желатиновых капсул, мазей.
Представитель солей четвертичных аммониевых соединений (БАХ) бензалкония хлорид. Эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и не обладает токсичностью.
В настоящее время почти во всех зарубежных странах применяется для консервирования глазных ЛФ, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.
Отечественный консервант этой группы – диметилдодецилбензиламмония хлорид. (ДМДБАХ). По сравнению с БАХом ДМДБАХ активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей флоры при глазных заболеваниях.
Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла содержащие фенольные соединения – лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы. Пример повышения стабильности ЛП при добавлении консервантов:
| Препараты | Капли, сут | Примочки, сут |
| Без консерванта С консервантом | Свежеприготовленные |
в) солюбилизаторы.
С целью увеличения растворимости трудно растворимых или не растворимых лекарственных веществ применяются ПАВ, например, твин – 80, желчные кислоты. Эти вещества называются солюбилизаторами.
Солюбилизация – процесс самопроизвольного перехода не растворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюблизаторов позволяет готовить ЛФ с нерастворимыми лекарственными веществами. Это группы а/б, цитостатиков, гормональных препаратов. При использовании твина – 80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), водные растворы камфары (взамен масляных) и т.д. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению дозировки лекарственного вещества. В случае с камфарой водные растворы, назначаемые больным при сердечно-сосудистых заболеваниях, плохо рассасываются и нередко образуют олеомы – опухоли, которых нет при введении водных растворов камфары.
г) Пролонгаторы.
Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. У лекарственных средств пролонгированного действия увеличена продолжительность действия.
При быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстром разрушении в нем а/б, витаминов, гормонов и др. возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что приводит к изменению концентрации их в организме и обусловливает нежелательные побочные явления (аллергические реакции, раздражение и т.п.). Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых, сохраняя бы в организме в течение длительного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.
Пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционально введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционально скорости выделения вещества из организма.
Существуют различные технологические методы пролонгирования ЛП: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.
Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО – 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных ЛП чаще используют растворы ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и натрий КМЦ (1%), ПВП, коллаген и др. ВМС. (пример – глазные капли в виде 10% раствора сульфацил – натрия, пролонгированные 1% МЦ).
д) Корригенты.
Относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Чаще используют в детской практике. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества – сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный – сорбит, который является еще и консервантов. К корригентам относятся различные ВМС, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка – агар, альгинаты, МЦ и пектины. Эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.