Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ

К легкоокисляющимся веществам относятся кисло­та аскорбиновая, адреналина гидротартрат, этил-морфина гидрохлорид, викасол, новокаинамид, произ­водные фенотиазина и некоторые другие лекарствен­ные вещества, содержащие карбонильные, феноль-ные, этанольные, аминные группы с подвижными ато­мами водорода. В процессе изготовления инъекцион­ных растворов этих веществ в присутствии кисло­рода, содержащегося в воде и над раствором, про­исходит окисление перечисленных групп (особенно во время термической стерилизации). В результате в растворах образуются продукты окисления, часто более токсичные или физиологически неактивные. Окисление в значительной степени усиливается под влиянием света, тепла, значения рН, кислорода и др.

Механизм окислительно-восстановительного про­цесса раскрыт в перекисной теории А. Н. Баха и И. О. Энглера и теории разветвленных цепей акад. Н. Н. Семенова. Согласно теории цепных реакций, окисление развивается путем взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами, кото­рые образуются под влиянием иницирующих факторов. Свободный радикал начинает цепь окислительных превращений. Он реагирует с кислородом, образуя пероксидный радикал, который с другими молекула­ми легкоокисляющихся веществ образует первичный промежуточный продукт — гидропероксид и новый свободный радикал. Гидропероксид распадается с об-

!3 —V

разованием свободных радикалов. Процесс принимает характер цепных реакций.

Упрощенно процесс окисления можно представить в виде схемы:

первичный процесс окисления:

RH-

-R- +Н-

(свет, температура)

R* +О₂-__ .r"-1^h'o — О'

пероксидный радикал

R _ О — О^Ф +RH---- *R — О — О — Н + R"

гидропероксид

— алкильный радикал

где R'

В ходе процесса окисления может происходить разветвление цепной реакции, в результате чего обра­зуется сложная смесь продуктов окисления:

ROOH -RO- +ОН-

RO- +RH ► ROH + R"

ОН" +RH ►H₂O + R"

Исходя из представленной схемы, процесс окисле­ния можно замедлить следующими способами: ввести вещество, быстро реагирующее с алкильными радика­лами в результате чего в' RO₂' будет превращать­ся только часть R"; "ввести соединение, быстро реа­гирующее с пероксидными радикалами RO*-, что сни­зит скорости образования гидропероксидов и генери­рование радикалов; ввести вещества, разрушающие гидропероксиды ROOH с образованием молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы. Для стабилизации легкоокисляющихся веществ к их раст­ворам необходимо добавлять антиоксиданты, которые являются сильными восстановителями. Механизм ста­билизирующего действия различных антиоксидантов весьма сложен и не во всех случаях одинаков, что обусловлено не только природой антиоксидантов и ле­карственных веществ, но .и наличием в растворах микропримесей тяжелых металлов, действием света и тепла, содержанием кислорода и др.

В фармацевтической технологии ингибиторы, пре­рывающие цепную реакцию, не применяются, так как

они эффективны только в отсутствие кислорода. Как правило, используются антиоксиданты, замедляющие окисление, препятствующие образоиячи'^ дутшшыу радикалов _из__ гидропероксидов. К наиболее эффек­тивным" средствам этой группы относятся фенолы, аминофенолы, анальгин и др. Они реагируют с перок­сидными радикалами по реакции: £j/&At

RO5 + InH—►ROOH + In,

где InH — антиоксидант с подвижным атомом водоро­да; In* — малоактивный радикал антиоксиданта.

_ Эффективными антиоксидантами являются вещест­
ва, разрушающие гидропероксиды. Они не останав-
ливают Т[ёТгапй~Т1роцесс" окисления, но, снижая ско­
рость разветвления цепей, замедляют окислительный
процесс. Это — соли кислоты сернистой, а также ор­
ганические соединения серы. Реакция протекает по
следующей схеме: ^

ROH +R2SO ОН +RjSOa

ROOH + R-SR* ROOH + R5SO

Тормозящее действие антиоксидантов, разрушаю­щих гидропероксиды, тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.

В настоящее время имеется много антиоксидан­тов неорганических и органических соединений, содер­жащих серу низкой валентности:

N32SO3—натрия сульфит, ЫагЗгОз—натрия метабисульфит,

NaHSO3—натрия сульфит кислый, NH2 — С — Г\1Нг—тиомочевина,

II
ОН S

НгС — SO2Na - ронгалит (натрия формальдегидсульфоксилат),

Н2С —SH

I Н —С —SH

I

Н₂С — SO₃Na — унитиол (2, 3-димеркаптопропансульфонат натрия).

Это прямые антиоксиданты, сильные восстановите­ли, обладающиеболее высокой способностью к окис-_ле^нию^Дёйствйё" их основано ШН15Б~ серы. Например, окисление ронгалита:

+20

он /

■CH2O + NaHSO4 +6

НгС —O-S-ONa

Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества, содержащие альдегидные, этанольные и фенольные группы: парааминофенол, кислота аскорбиновая и др

Стабилизирующее действие некоторых антиокси­дантов заключается в том, что они обладают большей интенсивностью окислительно-восстановительных про­цессов (низкий редокс-потенциал) и поэтому окисля­ются быстрее, чем лекарственные вещества, связывая кислород в растворе и в воздушном пространстве над ним. В качестве антиоксидантов для стабилизации легкоокисляющихся веществ могут использоваться вещества_с_ более низкими редокс-потенниалами. На­пример, редокс-потенциал натрия сульфита равен 0,19, а кислоты аскорбиновой — 0,34. Поэтому натрия суль­фит может использоваться для стабилизации кислоты аскорбиновой, а последняя сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способ­ностью к окислению.

Однако многие работы последних лет подвергли сомнению этот механизм действия антиоксидантов. Все же современное представление о механизме дей­ствия ингибиторов окисления связывают с их спо­собностью реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на радикалы.

Известно, что окислительно-восстановительные процессы усиливаются под влиянием ряда таких фак­торов, как присутствие ионов тяжелых металлов, зна­чение рН, количество кислорода, температура и др.

Большое влияние на процесс окисления лекарст­венных веществ оказывает присутствие сдедов__тяже-лых металлов (Fe³⁺, Cu²⁺, Mn²"^ и др.), которые яв­ляются катализаторами процессов окисления. Установ­лено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в при­сутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-восста­новительной реакции, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах раз­личных ионов, переводя последние в радикалы:

Cu2

RCOO-

RCOO-

Са^2т + ROOH *R-

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции по разобранной ранее схеме. Частично восстановлен­ный при этом ион тяжелого металла может легко окис­ляться кислор'одом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется:

Cu + -?^! Cu²⁺

Именно цепным характером реакции объясняется, что каталитическое действие ионов тяжелых метал­лов проявляется при наличии их в растворах в ничто­жно малых количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограм­ма.

Ионы тяжелых металлов часто переходят в раство­ры из стекла, аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе в качестве производствен­ной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее вре­мя предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильт­рования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют комплексоны: ЭДТА — этилендиаминтет-рауксусная кислота, трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций; кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Общим свойством комплексонов является способность образовывать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом ка­тионов, в том числе и тяжелых металлов. Устойчи­вость комплексных соединений ЭДТА с ионами тяже­лых металлов настолько велика, что в растворах не­возможно обнаружить соответствующий катион. Меха­низм стабилизирующего действия комплексонов связан с переводом имеющихся в растворе лекарственных веществ следов катионов тяжелых металлов, способ­ных катализировать окислительные процессы, в комп-

лексные, практически недиссоциируемые соединения, неактивные по отношению к гидроперекиси. Комплек-соны являются косвенными антиоксидантами.

Скорость реакции окисления в значительной степе­ни зависит от значения j)H раствора, поскольку ионы гидроксила могут оказыватТГТ<аТалтггйческое действие на процесс окисления. Это объясняется тем, что ион гидроксила под влиянием следов тяжелых металлов может превращаться в радикал, который затем уча­ствует в цепной реакции окисления:

Си²⁺ + О1Г-~Си+ + ОН-ОН" + RH^H₂O + R¹ R- + O₂^R —O-O■

Поэтому для замедления процессов окисления во мно­гие растворы легкоокисляющихся веществ (для соз­дания оптимальных границ рН) добавляют кислоту хдхшоводородную или буферные смеси. Например, к раствору викасола, кроме антиоксиданта, добавляют кислоту хлороводородную; к растворам аминазина —• кислоту аскорбиновую, которая является одновремен­но и антиоксидантом, и создает необходимые зна­чения рН.

Возможность окисления лекарственных веществ по­нижается с уменьшением концещдации кислорода в растворителе и над раствором. Поэтому вода "для инъекций при изготовлении растворов 'легкоокисля­ющихся веществ должна освобождаться от кислоро­да путем кипячения с последующим быстрым охлаж­дением или насыщением углерода диоксидом или азо­том. В воде дистиллированной, обычно содержащей до 9 мг кислорода на 1 л, после кипячения количест­во кислорода снижается до 1,4 мг/л, после насыщения углерода диоксилом — до 0,2 мг/л.

/' Для стабилизации легкоокисляющихся веществ / предложено использовать^аысокомолекулдпные веще-| ^ства (полиглюкин, пропиленгликоль, полиэтйлийгли-' коль с низкомолекулярной массой и др.). В среде этих \ веществ замедляется окисление и другие реакции, f . Объясняется это, возможно, проникновением низкомо-

■' 392

лекулярных лекарственных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их ре­акционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет ^странения^„jyLUSlSMiL.jCBe-та^_температу£ы. Иногда растворы некоторых лекарст­венных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упа­ковке из светозащитного стекла.

Большое значение имеет синергизм ингибиторов— сильное тормозящее действие нескольких веществ, когда тормозящий эффект смеси превосходит сумму эффекта каждого. Синергизм может быть при совмест­ном введении ингибитора, обрывающего цепь, и инги­битора, разрушающего гидропероксиды. Два ингиби­тора, обрывающие цепи, также усиливают действие друг друга. Возможна полифункциональность ингиби­тора, который может тормозить окисление как за счет возникновения пероксидного радикала, так и путем разложения гидропероксида.

Примером комплексного подхода к стабилизации лекарственных препаратов может служить создание устойчивого в процессе тепловой стерилизации и дли­тельного хранения 1 % раствора апоморфина гидро­хлорида для инъекций. Наличие двух фенольных гидроксидов в молекуле апоморфина приводит к тому, что он очень легко окисляется кислородом. Водные растворы при этом приобретают сине-зеленую окрас­ку, а фармакологическая активность вещества значи­тельно снижается. Для получения устойчивого раство­ра адоморфина используют комплекс стабилизаторов, состоящий из ^днальгияа^ pбp.ьшa^o_Jш£ш_JIeяи__iЖИ£ЛJe.-ния путем связывания перокси л ньтх_ря.дик ялпи_j и цис-_ ТШна — вещества^ раз_руша1О1цего гидропероксиды. Для устранения каталитического действия ионов гид­роксила раствор готовят с_добавлением кислоты хло­роводородной. Заполнение^ампул в~"ттже—инертного газа позволяет получить растворы, устойчивые при термической стерилизации и хранении в течение не­скольких лет.

Стабилизация растворов глюкозы.Инъекционные растворы глюкозы применяют часто. Их в значитель­ных количествах готовят в аптеках. При стерилиза­ции растворов глюкозы, особенно в щелочном стекле, происходит ее окисление и карамелизация. При этом

наблюдается пожелтение, а иногда и побурение раст­воров.

При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива в щелочной сре­де, под влиянием кислорода образуются оксикислоты: гликолевая, левулиновая, муравьиная и другие кис­лоты и оксиметилфурфурол. Для предотвращения это­го процесса растворы глюкозы стабилизируют 0,1 н. раствором кцглоты хлороводородной до рН 3,0—4,0. Доказано, что при рН 3,0 происходит минимальное образование 5-оксиметилфурфурола, обладающего нефрогепатоксическим действием.

Глюкоза неустойчива и в кислой среде — образу­ется D-глюконовая кислота и ее лактоны в резуль­тате их окисления, особенно в процессе стерилиза­ции, образуется* 5- оксиметилфурфурол, вызывая по­желтение раствора, что связано с дальнейшей кара-мелизацией. Для предотвращения деструкции глюкозы растворы после стерилизации необходимо охлаждать

Кроме того, при стерилизации растворов глюко­зы — термолабильного вещества — образуются диены, фуран-карбоновые кислоты, полимеры, до 12 продук­тов фенольного характера. Соли К , Na⁺, Mg²⁺ уве­личивают скорость образования диенов.

В настоящее время ведутся исследования по изу­чению кинетики деструкции глюкозы в нейтральной и кислой средах. Растворы глюкозы по ГФ XI стабили­зируют добавлением 0.2 г^натрия хлодида^на 1 л раст-вора и 0,1 н. цасхвором кислоты хлороводородной до рН 3,0—4,0. В настоящее время считают, что натрия хлорид не_спос_обствует циклизации пщщщзы^а в сочета­нии с кислотой хлороводородной создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в нейтральной и кислых средах.

Известно, что в растворе глюкозы устанавливается динамическое равновесие между открытой (альдегид­ной) и циклическими (полуацетальными) формами. В твердом состоянии глюкоза находится в цикличе­ской форме, но при переходе в раствор происходит явление мутаротации, устанавливается равновесие между различными формами глюкозы. Высокий устой­чивостью характеризуются пиранозные (а и (3) формы глюкозы.

В условиях аптеки для удобства работы стабили­затор готовят по следующей прописи.

5, 2 г 4, 4 мл

Натрияхлорид

Кислоты хлороводородной разбавленной

Воды для инъекций до 1 л

При изготовлении растворов глюкозы, независимо от ее концентрации, добавляют 5 % этого стабилиза­тора.

В заключение следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. Например, из глюкозы, полученной на Верхне-Днестровском крахмально-па­точном комбинате, готовят 5 % раствор для инъекций (без стабилизатора) со сроком годности 3 года, ис­пользуя стерилизующую фильтрацию вместо термиче­ской стерилизации.

Большое значение имеет качество глюкозы. В со­ответствии с ФС 42-2419-86 производится глюкоза безводная, содержащая 0,5% воды (вместо 10%). Она отличается растворимостью, прозрачностью и цве­том раствора. Срок годности 5 лет.

Стабилизация растворов кислоты аскорбиновой. Клегкоокисляющимся веществам относится кислота аскорбиновая, имеющая ендиольную группу с подвиж­ными атомами водорода. Она при воздействии кис­лорода переходит в 2,3-дикетогулоновую кислоту, лишенную С-витаминной активности.

т

|------ О-------- 1 Н Н ОН Н Н

I I I I ₀, III

О=:С — С — С — С — С — С — ОН—О = С — С — С — С — С — С — ОН
I Г I I I I II II I I I

Он он н он н он о о н он н

Для стабилизации применяют антиоксидант _<нахрдя метабисульфит в количестве 2,0 г на 1 л 5 % раство-раТХ цельюснижения болезненности инъекций (кис­лота аскорбиновая сильная) к раствору добавляют натрия гидрокар_бонат_в_аквивалентных количествах.

Стабилизация растворов новокаина высокой кон­центрации.Помимо 0,25; 0,5; 1 и 2 % растворов ново­каина для поверхностной анестезии (чаще в оторино-

лариногологии), используют 5, 10 и 20% растворы. Для стабилизации этих растворов является недоста­точным доведение их значений рН до 3,8—4,5 0,1 н. раствором кислоты хлороводородной, поскольку в про­цессе стерилизации происходит интенсивное окисление новокаина. Поэтому используют антиоксиданты, часто их комбинации. Например, 5 % и 10 % растворы но­вокаина для оториноларингологической практики гото­вят следующего состава.

Новокаина 50 г, 100 Натрия метабисульфита или Калия метабисульфита "5 г лниопиай 0,2 г

0,1 Н. рягтапря уигдртм v прррводоррдНОЙ 10 МЛ

Воды для инъекций до 1 л рН раствора 3,8—4,5

Раствор стерилизуют при температуре 120+2 °С в течение 8 мин или при 100 °С — 30 мин. Срок хране­ния растворов до 30 дней.

В связи с тем что при подкислении растворов про­исходит резкое падение анестезирующей активности, для спинномозговой анестезии 5 % растворы новокаи­на готовят асептически. Для этого новокаин (поро­шок) стерилизуют при температуре 120+2 °С в тече­ние 2 ч. Значение рН данного раствора составляет 5,0—5,3. Предложена технология данного раствора на нитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5% поливинола. Раствор новокаина (5%) этого состава"выдерживает терми­ческую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. Такое совершенствование технологии не только повы­сило качество раствора навокаина для спинномоз­говой анестезии, но и оказало положительное влия­ние на работу больничных аптек.

Таким образом, устойчивость растворов легкоокис-ляющихся веществ зависит от многих факторов,_t a их стабилизация осуществляется путем использования различных технологических приемов, соблюдением ря­да условий. Это — введение антиоксидантов для пре­рывания цепной реакции окисления и для связыва­ния кислорода, добавление к раствору комплексонов' для связывания ионов тяжелых металлов, создание оп­тимальных границ рН (обычно не менее 7,0, чтобы устранить каталитическое действие иона гидроксила),

уменьшение количества кислорода в растворителе и в воз­духе над раствором (насыщение ССЬ, заполнение в то­ке инертного газа), введение в раствор высокомо­лекулярных соединений для замедления реакций окис­ления, а также использование флаконов из светоза­щитного стекла для уменьшения сенсибилизирующего влияния света.