Общая cxejvia технологии растворов

Технология растворов включает следующие стадии: проверку доз веществ списков А и Б; расчет количества растворителя, растворение; фильтрование (процежи­вание); упаковку; укупорку; контроль качества гото­вого препарата (схема 10.1).

СХЕМА 10.1. Технология растворов

Растворы водные

X

Проверка доз веществ списков А и Б

Определение: объема,

Расчет количества растворителя

общего числа доз, разовых и суточных доз

Растворение

Измельчение вещества

Нагревание

I Перемешивание

- 1 Фи.

Фильтрование (процеживание)

льтры стеклянные

Вата

Упаковка и укупорка i

Приназ Министерства здравоохранения СССР

Оформление

Бумага фильтровальная

К

н

Отклонения в объеме

Нонтроль качества

Орган олептичесний контроль

Сначала необходимо остановиться на проверке доз веществ списков А и Б,т. е. ядовитых и сильнодейст-

вующих веществ в растворах, поскольку эта стадия относится ко всем жидким лекарственным формам и имеет свою специфику.

В отличие от порошков при выписывании жидких лекарственных форм в рецепте доза лекарственного вещества не указывается, а только отмечается способ применения (чаще всего ложками) и число приемов

Rp.: Solutionis Amidopyrini 3 % 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае проверяют дозу амидопирина (список Б), для которого высшая разовая доза равна 0,5 г, высшая суточная доза равна 2,0 г. Объем раст­вора амидопирина равен 200 мл. Число приемов — 200:15= 13. Количество амидопирина на один при­ем— 6,0:13 = 0,46 (доза не завышена), в сутки — 0,46-3= 1,38 (доза не завышена).

Расчет количества растворителя см, 10.1.

Растворение

Растворениеявляется основной стадией изготовле­ния растворов. Знание свойств растворяемых веществ и растворителей позволяет провести эту стадию с наименьшей затратой времени. Среди всех физико-химических свойств веществ первостепенное значение имеет способность их растворяться в воде или других растворителях, что принято характеризовать раствори­мостью. Растворимость количественно определяется концентрацией насыщенного раствора при данных условиях. Численно растворимость может быть выра­жена теми же способами, что и концентрация раство­ра: например, в процентах растворенного вещества или в молях на литр раствора. Часто растворимость выражают числом граммов растворенного вещества, растворяющихся в 100 мл растворителя при данной температуре. Следует отметить, что ГФ XI под раство­римостью подразумевает не определенную величину в указанном выше смысле, а свойство, которое может служить для ориентировочной характеристики раство­ряемого вещества.

В фармакопее под растворимостью подразумевают свойство вещества растворяться в разных раствори­телях, принятых ГФ XI. Показатели растворимости в

Таблица 10.1. Растворимость веществ по ГФ XI

Условный термин	Количество растворителя.
	необходимое для растворения 1,0 г
	вещества, мл
Очень легко растворим	До 1
Ле_гко растворим	От 1 до 10
Растворим	От 10 до 30
Умеренно растворим	От 30 до 100
Мало растворим	От 100 до 1000
Очень мало растворим	От 1000 до 10000
Практически не растворим	От 10 000

разных растворителях приведены в частных статьях. Для обозначения растворимости веществ в фармакопее приняты условные термины (в пересчете на 1,0 г) значения, которые приведены в табл. 10.1. В отдельных случаях приводятся конкретные соотношения веществ и растворителя.

Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы. Для веществ, образую­щих при растворении мутные растворы, соответствую-,щее указание приведено в частной статье фармакопеи.

Абсолютно нерастворимых веществ не существует, однако растворимость различных веществ очень силь­но колеблется. С повышением температуры раство­римость многих твердых веществ увеличивается, но изменение растворимости обычно происходит неравно­мерно и для каждого вещества различно. Некоторые данные из «Таблицы растворимости лекарственных препаратов» позволяют судить о различной, раство­римости отдельных веществ в наиболее часто приме­няемых растворителях (табл. 10.2).

Из данных табл. 10.2 также видно, что с повыше­нием температуры растворимость отдельных веществ в воде увеличивается резко (кислота борная, фенаце­тин, хинина сульфат), а других незначительно (аммо­ния хлорид, барбитал натрия). Сравнительно редко повышение температуры ведет к уменьшению раство­римости (кальция глицерофосфат). Некоторые жидко­сти, например этанол, глицерин, смешиваются в воде в любых соотношениях. Большинство жидкостей огра­ниченно растворяются друг в друге. При повышении

Таблица 10.2. Растворимость некоторых лекарственных веществ

	Количество растворителя,	необходимое для
	растворения	1,0 г вещества при	20 °С,	л л
Лекарственное
вещество	воды	этанола	эфира	хлоро-	гли-
			90—70 %		форма	цери-
	комнат-	кипя-				на
	ной тем-	щей
	пературы
Калия бромид	1,7			_	_
Барбитал			15(7»%)			—
Аммония хлорид		1,3		—	—
			(90 %)
Тимол		—	1 (90 %)	1,5	1,1	—
Фенацетин			16(90%)			—

температуры взаимная растворимость многих жид­костей повышается. Растворимость газов при нагре­вании уменьшается. Поэтому кипячением жидкостей обычно удается полностью освободить их от раство­ренных газов. Этим пользуются для удаления из воды кислорода и углерода диоксида при изготовлении растворов веществ, изменяющихся при воздействии этих газов (эуфиллин и др.). Растворы газов в воде (водорода хлорида, аммиака, формальдегида и др.) поступают обычно в аптеки в готовом виде. Их лишь разбавляют водой или другим растворителем до тре­буемой концентрации.

Способность веществ растворяться в том или дру­гом растворителе определяется их химической приро­дой. При выборе растворителя чаще всего руковод­ствуются давно известным правилом: «Подобное раст­воряется в подобном» (Similia similibus solventur). В свете современных взглядов на строение молекулы это означает, что полярные вещества лучше растворя­ются в полярных растворителях, неполярные вещест­ва — в неполярных. К полярным веществам относят вещества с ионной (ионные кристаллы) и полярной (полярные молекулы) связями. Примером первых является натрия хлорид, вторых — вода. Неполярные вещества — это вещества строго симметричной струк­туры, без электрических полюсов (парафин, скипидар, камфора, тимол и др.).

Однако приведенное выше правило не всегда действительно, особенно в применении к сложным органическим соединениям, которые содержат как полярные группы (—ОН, —SO₃OH, —NH₂, —NO₂,

_ СООН, —COONa), так и неполярные (алкильные

или арильные радикалы). К таким соединениям отно­сятся углеводы, спирты, кетоны, органические кислоты, амины и др. Растворимость этих веществ в различных растворителях зависит от преобладания полярных или неполярных групп. Например, этанол С₂Н₅ОН смеши­вается с водой в любых соотношениях, амиловый спирт С5Н11ОН растворяется в воде не более чем на 10 %, а спирт цетиловый С^НззОН практически в воде не растворяется.

В аптечной практике обычно приходится готовить растворы твердых веществ. Важнейшей особенностью процесса растворения является его самопроизволь­ность (спонтанность). При внесении твердого вещест­ва в растворитель от его поверхности в результате взаимодействия с молекулами растворителя постепен­но отрываются отдельные ионы или молекулы. В раст­ворах, как и в газах, но только гораздо медленнее, протекают процессы диффузии, благодаря которым создается и поддерживается одинаковая во всем объеме концентрация растворенного вещества. Раз­рушение кристаллической решетки и распределение ионов или молекул по всей массе растворителя требу­ют затраты энергии (охлаждение раствора). В неко­торых же случаях наблюдается обратный эффект. Например, при растворении аммония хлорида происхо­дит нагревание раствора. Эти факты показывают, что одновременно с разрушением кристаллической решетки твердого тела происходит взаимодействие между растворителем и растворяемым веществом (сольватация, образование химических соединений), при котором выделяется больше тепла, чем его расхо­дуется на разрушение кристаллической решетки.

Д. И. Менделеев впервые стал рассматривать растворение не только как физический процесс, но и как процесс химического взаимодействия раство­ренного вещества с растворителем. Однородность растворов, выделение или поглощение тепла, которое сопровождает растворение веществ, изменение объема при растворении — все это приближает растворы к химическим соединениям. В настоящее время установ-

лено, что при растворении многих веществ молекулы их связываются с молекулами растворителя, образуя сольваты. Если растворителем является вода, то эти соединения называются гидратами. Образование соль-ватов обусловливается полярностью молекул раство­ряемого вещества, благодаря которой они притяги­вают к себе полярные молекулы растворителя. Гидра­ты — довольно неустойчивые соединения, во многих случаях разлагающиеся уже при выпаривании раство­ров. Но иногда гидратная вода настолько прочно связана с молекулами растворенного вещества, что при выделении последнего из раствора она входит в состав его кристаллов. К таким лекарственным веществам относятся глюкоза, терпингидрат, магния сульфат, меди сульфат, квасцы, кодеин и др., которые являются кристаллогидратами с различным содержа­нием кристаллизационной воды.

Некоторые лекарственные вещества, хотя и облада­ют довольно высокой растворимостью, растворяются медленно (меди сульфат, амидопирин, кислота бор­ная) . Для ускорения растворения подобных веществ применяют такие приемы, как нагревание, предва­рительное измельчение растворяемого вещества и перемешивание. При нагревании уменьшается проч­ность кристаллической решетки, увеличивается ско­рость диффузии, уменьшается вязкость растворителей. Сила диффузии действует положительно при раство­рении. Особенно в неполярных растворителях диффу­зионные силы имеют основное значение, так как обра­зование сольватов в данном случае не происходит. Скорость диффузии увеличивается при нагревании и перемешивании. Но повышение температуры иногда вы­зывает и нежелательные явления: возможны потери летучих веществ (ментол, камфора и др.).

При растворении крупнокристаллических веществ (квасцов, магния сульфата и т.д.) прибегают к пред­варительному измельчению, которое ускоряет раство­рение за счет увеличения поверхности контакта вещества с растворителем. Перемешивание при раст­ворении облегчает доступ растворителя к веществу, способствует изменению концентрации раствора у его поверхности, создает благоприятные условия для раст­ворения.

10.2.2. Фильтрование

После приготовления растворы обязательно осво­бождают от взвешенных частиц путем фильтрования или процеживания через плотные (фильтровальная бумага, асбест, стеклянные фильтры) или процежи­вания через рыхлые (вата, ткани) материалы. Фильт­рование предусматривает освобождение жидкой фазы от всех взвешенных частиц. Скорость фильтрования зависит от давления, при котором идет процесс, величины пор фильтрующего материала, вязкости жидкости и других факторов. При фильтровании вязких жидкостей скорость меньше, так как сопротив­ление фильтрующего материала пропорционально вязкости жидкости. Фильтрование в аптечных усло­виях можно проводить при нормальном или понижен­ном давлении (вакууме). Последнее чаще используют для очистки инъекционных и глазных растворов.

В зависимости от свойств и количества фильтруе­мой жидкости применяют различные материалы, к которым предъявляют ряд требований. Фильтроваль­ные материалы должны обладать определенной проч­ностью, иметь структуру, обеспечивающую эффектив­ное задержание частиц при высокой проницаемости. Материал фильгров не должен выделять в раствор волокна или частицы, взаимодействовать с лекар­ственными веществами; при этом он должен выдер­живать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. Материал фильтров должен быть биологически индифферентен.

Фильтровальные материалы имеют следующие не­достатки: набухают, обладают недостаточной проч­ностью, адсорбируют некоторые вещества и ионы за счет диссоциации в водной среде, приобретая отрица­тельный заряд. Процесс фильтрования трудоемок, протекает с небольшой, скоростью.

Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Растворы для внутреннего и наружного применения процеживают, глазные капли и инъекцион­ные растворы фильтруют. Для процеживания жид­костей наиболее часто применяют гигроскопичную вату; марлю, сложенную в несколько слоев; реже — полотно, холст, шелк, капрон и другие ткани. Для фильтрования растворов используют фильтровальную бумагу, стеклянные фильтры.

i

В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мем­бранные (экранные). В глубинном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, т. е. механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильт­ров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спекшегося порошка или воло­кон, целлюлозно-асбестовые фильтры, материалы из полимерных волокон. Мембранные фильтры представ­ляют собой сита со средними размерами пор в узком диапазоне. Эти фильтры быстро засоряются, поэтому для фильтрования растворов используют комбиниро­ванные фильтры с применением ваты медицинской гигроскопической, бумаги фильтровальной лаборатор­ной, марли бытовой хлопчатобумажной. Для задержа­ния волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, под бумажный фильтр в устье воронки подкладывают небольшой тампон медицинской гигроскопической ваты.

Все фильтрующие материалы по своему качеству должны полностью удовлетворять требованиям, приве­денным в соответствующей нормативно-технической документации. Вата должна быть обезжиренной, длинноволокнистой, не содержать кислых, щелочных и восстанавливающихся веществ; хлориды, сульфаты, соли кальция допускаются только в минимальных количествах. Наиболее пригодной для процеживания является медицинская вата сорта «глазная» (не ниже I сорта). Марля бытовая хлопчатобумажная может применяться только обезжиренная, не содержащая примесей крахмала и других веществ. Марлевые фильтры обладают большой пропускной способностью и почти не дают механических загрязнений.

Бумага фильтровальная лабораторная является основным фильтрующим материалом в условиях апте­ки. Она должна состоять из чистой клетчатки, без темных или просвечивающихся пятен, примесей дре­весины, хлоридов, солей железа — марка Ф-IM. По­скольку бумажный фильтр и ватный тампон смачи­ваются этой же жидкостью, неизбежно происходит некоторая потеря раствора. Отсюда количество ваты и размеры фильтра должны быть минимальными. Потери за счет фильтра при фильтровании более 100 мл раствора укладываются в установленные нор-

мы, для фильтрования 10—30 мл жидкости используют особые приемы (см. ниже). Для фильтрования раство­ров (натрия салицилат, адреналина гидрохлорид), разлагающихся при фильтровании через бумагу, содержащую примеси железа, следует применять только беззольные фильтры, изготовленные из допол­нительно очищенной фильтровальной бумаги марки Ф-ОМ. При фильтровании через бумагу может проис­ходить адсорбция веществ. Это объясняется тем, что поверхность бумаги при фильтровании водных раство­ров приобретает отрицательный заряд в результате диссоциации молекул целлюлозы. Катионы щелочных и щелочноземельных металлов адсорбируются слабо, катионы тяжелых металлов — сильнее. По адсорб­ционной способности их можно расположить в опре­деленном порядке (ряд Кольтгоффа):

Pb²⁺ > Hg²⁺ > Са²⁺ > Ag'+ > Zn²⁺

Значительная адсорбция имеет место при фильт­ровании растворов алкалоидов, красящих веществ (метиленового синего, этакридина, бриллиантового зеленого), пигментов (растительных сиропов), фер­ментов (пепсина). Следует иметь в виду, что растворы, содержащие окислители (калия перманганат, серебра нитрат и т.д.) восстанавливаются клетчаткой. В ще­лочных же растворах фильтровальная бумага набу­хает.

Метод фильтрования через бумагу является мало­производительным и трудоемким вследствие недоста­точной скорости фильтрования и частого отслаивания волокон от фильтрующего материала.

С целью совершенствования процесса фильтрова­ния жидких лекарственных форм в аптеках предло­жено использование фильтров стеклянных. Они пред­ставляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндриче­ской формы. При их применении значительно снижа­ется адсорбция растворенных веществ, уменьшается большая потеря фильтруемого раствора. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алка­лоидов, красящих веществ, ферментов, растворов окислителей, растворов защищенных коллоидов. Фильт­ры отличаются разными диаметрами пор: № 1—90—

150 мкм (размер пор соответствует ватному тампону); № 2—40—90 мкм (размер пор соответствует рыхлой фильтровальной бумаге); № 3—20—40 мкм (размер пор соответствует плотной фильтровальной бумаге); № 4—10—20 мкм (размер пор соответствует очень плотной фильтровальной бумаге).

При фильтровании растворов для внутреннего и наружного применения (исключение составляют глаз­ные капли) обычно используют фильтры № 1 и 2, че­рез которые жидкость проходит самопроизвольно. Работа с фильтрами № 3 и 4 требует создания ва­куума. Их используют для фильтрования глазных и инъекционных растворов.

Перед фильтрованием стеклянные фильтры, кото­рые еще не были в употреблении, промывают теплой (50—60 °С) водой дистиллированной. При содержании в промывных водах большого количества стеклянной пыли фильтры обрабатывают концентрированной кислотой серной в течение 15—20ч, после чего много­кратно промывают теплой водой дистиллированной до получения отрицательной реакции на сульфат-ионы в промывных водах. После употребления фильтры тщательно моют, сильно загрязненные обрабатывают кислотой серной концентрированной с добавлением 1 % натрия нитрата или перхлората с соблюдением правил техники безопасности. Недостатком стеклянных фильтров является хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются.

После фильтрования (процеживания) чистоту растворов, предназначенных для внутреннего и наруж­ного применения, контролируют путем легкого встря­хивания и просматривания укупоренного флакона с раствором в прямом и отраженном свете. При обна­ружении взвешенных частиц растворы перефильтро-вывают.

10.2.3. Упаковка, укупорка, оформление и контроль качества готового продукта Упаковка и укупоркаготового раствора яв­ляется одним из завершающих этапов технологии растворов. Уровень жидкости во флаконе не должен быть выше его плечиков. Для укупорки флаконов применяют корковые и пластмассовые пробки. Лучши-

ми сортами корковых пробок являются бархатные иполубархатные, отличающиеся мелкой пористостью, чистотой и упругостью. Корковую пробку подбирают несколько большего размера, чем отверстие флакона. Ее обжимают с помощью пробкомялки, чем достигает­ся лучщая герметизация отверстия. Пробка на '/з своей высоты должна оставаться снаружи. Пластмас­совые пробки выпускаются размерами, соответствую­щими отверстию флаконов. Пробку вставляют, держа флакон на весу за горлышко (во избежание ра­нений).

Под корковую пробку обязательно подкладывают кружок пергаментной или вощеной бумаги, а в некото­рых случаях для укрепления пробки и поступления лекарственного препарата к больному в «запеча­танном» виде горлышко флакона закрывают гофри­рованным бумажным колпачком, который снизу об­вязывают прочной ниткой. Концы нитки выводят на верхнюю поверхность колпачка и приклеивают к ней с помощью круглой марки с реквизитом аптеки. Проб­ку можно закреплять также с помощью клеевой смолки разных составов.

При оформлениина флаконы наклеиваются этикет­ки в соответствии с требованиями нормативно-техни­ческой документации.

Контроль качестваготового препарата (раствора) проводят в соответствии с требованиями нормативно-технической документации. Обращают внимание на прозрачность растворов, цвет, запах, вкус (детские), отклонение в объеме и т. д.

10.3. ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ

Приготовление растворов из легко- и быстрораст­воримых веществтрудностей не представляет, на­пример:

Rp.: Solutionis Analgini 3 % 200 ml

D. S. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Растворимость анальгина составляет 1:1,5. Объем раствора равен 200 мл. В подставку, сполоснутую во­дой дистиллированной, отмеривают 200 мл воды (твер­дое вещество составляет до 4%), отвешивают 6,0 г

V 187

анальгина, растворяют и процеживают во флакон. Флакон оформляют.

При медленной растворимости вещества,вызван­ной прочностью кристаллической решетки, малой ско­ростью диффузии тяжелых ионов или относительно плохой смачиваемостью лекарственного вещества растворителем, для ускорения растворения используют нагревание или измельчают вещество в ступке.

Медленно растворяющиеся в холодной воде, тер­мостойкие вещества (кислота борная, натрия тетра-борат, квасцы алюмокалиевые, амидопирин, кальция глюконат и др.) растворяют в горячем растворителе или при подогревании.

Rp.: Solutionis Acidi borici 3,0 150 ml D. S. Полоскание

Кислота борная растворима в25 частях холодной воды или 3 частях кипящей.

Крупнокристаллические вещества(натрия сульфат, магния и меди сульфаты, квасцы алюмокалиевые, свинца ацетат и др.) для ускорения растворения пред­варительно измельчают в ступке без растворителя или с добавлением части выписанного в рецепте раство­рителя.

Rp.: Solutionis Cupri sulfatis 2 % 200 ml D. S. Для спринцеваний

Меди сульфат хорошо растворяется в воде (1:3), но вследствие плохой смачиваемости кристаллов про­цесс проходит медленно. В ступке растирают меди сульфат, добавляя постепенно 200 мл воды дистилли­рованной. Помешивают до растворения вещества. Рас­твор процеживают во флакон через ватный тампон и оформляют.

Растворы окислителей(серебра нитрата, калия перманганата) легко разрушаются в присутствии ор­ганических веществ, в частности при фильтровании. Кроме того, фильтровальная бумага значительно ад­сорбирует ионы серебра (до 3 мг на 1,0 г бумаги). Поэтому окислители целесообразно растворять в пред­варительно профильтрованной воде, а при необходи­мости фильтровать через стеклянный фильтр № 1 или 2. Установлено, что разрушение окислителей снижа­ется с уменьшением концентрации растворов, и осо-

бенно если фильтры и вату предварительно промыть горячей водой. Концентрация 1 % растворов серебра нитрата при процеживании в этих условиях почти не изменяется. Для получения стойких растворов окисли­телей необходимо применять свежеприготовленную воду дистиллированную, не содержащую органических веществ.