Природные вспомогательные вещества
Крахмал (Amylum) составляют полисахариды (97,3—98,9%), белковые вещества (0,28—1,5%), клетчатка (0,2—0,69 %), минеральные вещества (0,3— 0,62 %). Крахмал состоит из 2 фракций — амилозы и амилопектина. Молекула амилозы представляет собой длинную частицу, состоящую из гликозидных остатков (до 700). Амилопектин имеет более сложное строение и состоит из разветвленных молекул, содержащих до
2000 остатков D-глюкопиранозы. Чем короче цепи
тем фракция лучше растворяется в воде. Так, амилоза
растворяется в теплой воде, а амилопектин только
I? набухает. Клейстеризация выражается в сильном
!>' набухании крахмальных зерен, их разрыве и образо-
1 вании вязкого гидрозоля.
Крахмал используют в твердых лекарственных
1 формах, в том числе пилюлях (в смеси с глюкозой
1 и сахаром), мазях. В качестве стабилизатора суспен-
! зий и эмульсий применяют 10 % раствор.
Альгинаты (Alginata) используются в качестве вспомогательных веществ. Особое значение среди них приобретают кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая представляет собой ВМС, получаемое из морских водорослей (ламинарий). Она благодаря своим физико-химическим свойствам способна образовывать вязкие водные растворы и пасты; обладает гомогенизирующими, разрыхляющими, стабилизирующими свойствами и др. Это послужило основанием для широкого использования их в составе различных фармацевтических препаратов в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, пролонгирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для приготовления мазей и паст.
Кислота альгиновая и ее натриевая соль практически безвредны. Они являются наиболее перспективными новыми вспомогательными веществами, особенно для производства готовых лекарственных средств. А г а р о и д (Agaroidum) представляет собой ВМС различной степени полимеризации с малой реакционной способностью. В состав полимера входят глюкоза и галактоза, а также минеральные элементы (кальций, магний, сера и др.). Агароид, полученный из водорослей, в 0,1 % концентрации обладает стабилизирующими, разрыхляющими и скользящими свойствами. В смеси с глицерином в 1,5% концентрации может также быть использован в качестве мазевой основы. Агароид обладает и корригирующим эффектом.
Пектин (Pectinum) и пектиновые вещества входят в состав клеточных стенок многих растений. Это ВМС, представляющие по структуре полигалак-туроновую кислоту, частично этерифицированную метанолом.
Характерным свойством растворов пектина является высокая желатинирующая способность. Пектин
представляет интерес для создания детских лекарственных форм.
Микробные полисахариды (Polysaccha-rida microbica) составляют важный класс природных полимеров, обладающих разнообразными свойствами (пролонгирующие, стабилизирующие гетерогенные системы и т.п.), благодаря которым они могут применяться как основы для мазей, линиментов. В Ленинградском химико-фармацевтическом институте разработана технология получения ряда новых микробных полисахаридов, которые характеризуются апироген-ностью, малой токсичностью, что определяет возможность использования их в качестве вспомогательных веществ.
Из группы этих веществ наибольшее распространение получил аубазидан — внеклеточный полисахарид, получаемый при микробиологическом синтезе с помощью дрожжевого гриба Aureobasidium pullu-lans. Благодаря своему строению, разветвленной структуре, конфигурации и конформации моносахаридов в молекуле полимера (м.м. 6—9 млн) он обладает хорошей растворимостью в воде, дает вязкие растворы, пластичные гели, может взаимодействовать с другими веществами, что определяет его практическое применение. Аубазидан (0,6 % и выше) образует гели, которые могут использоваться как основа для мазей, 1 % — для пленок и губок. В концентрации 0,1—0,3 % аубазидан используется как пролонгатор глазных капель. В данном случае положительным моментом является устойчивость растворов при термической стерилизации до 120 °С. Аубазидан также является эффективным стабилизатором и эмульгатором.
Коллаген (Collagenum) является основным белком соединительной ткани, состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру. Главным источником коллагена служит кожа крупного рогатого скота, в которой содержится его до 95 %. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки спилка. Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином, кислотой борной, маслом обле-пиховым, метилурацилом и также в виде глазных пленок с антибиотиками. Применяются губки гемо-статические и с различными лекарственными веществами. Коллаген обеспечивает оптимальную активность лекарственных веществ, что связано с глубоким про-
никновением и продолжительным контактом лекарственных веществ, включенных в коллагеновую основу, с тканями организма.
Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности, полная резорбция и утилизация в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства создают возможность широкого использования его в технологии лекарственных форм.
Желатин (Gelatina) получают при выпаривании обрезков кожи. Основной аминокислотой желатина является гликокол (25,5%), содержится много аланина (8,7 %), аргинина (8,2 %), лейцина (7,1 %), лизина (5,9%) и глютаминовой кислоты. Желатин представляет собой ВМС белковой природы. Он является активным эмульгатором и стабилизатором, но из-за гелеобразующих свойств весьма редко применяется в аптечной практике. Эмульсии получаются густыми, плотными, они быстро подвержены микробной контаминации.
Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул и других лекарственных форм.
Желатоза (Gelatosa) представляет собой продукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгирующие свойства. Отрицательным свойством является нестандартность вещества, поэтому в ряде случаев растворы желатозы могут обладать высокой вязкостью и упругостью.
Из неорганических полимеров наиболее часто используются бентонит, аэросил, тальк.
Бентонит (Bentonitum) — природный неорганический полимер. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм. Имеют сложный состав и представляют в основном алюмогидросиликаты с общей формулой:
В составе глинистых минералов содержится 90 % оксидов алюминия, кремния, магния, железа и воды. Катионами являются К+, Na+, Ca2+, Mg2+, поэтому глинистые минералы могут вступать в ионообменные
реакции. Это позволяет регулировать их физико-химические свойства и получать системы с заданными свойствами, так называемые модифицированные бентониты. Бентониты активно взаимодействуют с водой. Вследствие образования гидратной оболочки частицы глинистых минералов способны прочно удерживать воду и набухать в ней, значительно увеличиваясь в объеме. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли бентонитов (объем увеличивается в 17 раз), кальциевые соли бентонитов увеличиваются в объеме только в 2,5 раза. Еще больше увеличиваются в объеме полусинтетические бентониты — триэтано-ламинобентониты (в 20—22 раза).
Бентониты биологически безвредны.
Индифферентность бентонитов к лекарственным веществам, способность к набуханию и гелеобразова-нию позволяют использовать их при производстве многих лекарственных форм: мазей, таблеток, порошков для внутреннего и наружного применения, пилюль, гранул. Со способностью бентонитов повышать вязкость (особенно натриевых форм) связана возможность использовать их в концентрации 3—5 % для стабилизации суспензий. Бентониты, особенно триэта-ноламиновые формы, обладают и эмульгирующими свойствами.
Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ и стабильность.
Аэросил (Aerosilum), как и бентониты, относится к неорганическим полимерам. Аэросил — коллоидный кремния диоксид SiCb — представляет собой очень легкий, белый, высокодисперсный, микронизи-рованный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил вконцентрации 1—4% образует студнеобразные системы сглицерином, маслом вазелиновым.
Аэросил широко применяют для стабилизации суспензий с различной дисперсионной средой. Это способствует лучшей фиксации суспензий на коже, усиливая терапевтический эффект. Загущающую способность аэросила используют при получении гелей для мазевых основ. В порошках применяют при изготовлении гигроскопичных смесей и как диспергатор.
Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). Добавление аэросила к пилюлям значительно повышает их устойчивость к высыханию в процессе хранения. Он усиливает вязкость суппозиторной массы, придает ей гомогенный характер, обеспечивает равномерное распределение лекарственных веществ, позволяет вводить жидкие и гигроскопичные вещества.
5.2.2. Синтетические и полусинтетические вспомогательные вещества
Особое место среди ВМС, используемых в технологии лекарственных форм, занимают эфиры целлюлозы. Физиологическая безвредность, ценные физико-химические и технологические свойства этих вспомогательных материалов позволяют применять их в качестве стабилизирующих, пролонгирующих, основообразующих средств, а также для повышения качества многих лекарственных форм.
В технологии лекарственных форм используют простые и сложные эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки — алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки — ацилы (при получении сложных эфиров).
Общая формула целлюлозы представлена следующим образом:
М е т и л ц е л л ю л о з у растворимую (Ме-thylcellulosum solubile) удобней использовать в технологической практике.
[С6Н7О2 (ОН) 3-,(ОСНзЫ п,
где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.
Относительная м.м. метилцеллюлозы (МЦ) составляет 150—300 тыс. МЦ растворимая представляет собой простой эфир целлюлозы и метанола. Может иметь вид слегка желтоватого порошка, гранулированного или волокнистого продукта без запаха и вкуса. МЦ растворима в холодной воде, глицерине, нерастворима в горячей воде. Для изготовления вод-
ных растворов МЦ заливают водой, нагретой до температуры 80—90 °С, в количестве 1/2 от требуемого объема получаемого раствора. После понижения температуры до комнатной добавляют остальную холодную воду. Охлажденные растворы прозрачны. При нагревании до температуры выше 50 °С водные растворы МЦ коагулируют, но при охлаждении гель снова переходит в раствор. Растворы обладают выраженными поверхностно-активными свойствами. Концентрированные растворы МЦ псевдопластичны, почти не имеют тиксотропных свойств. При высыхании растворы образуют прозрачную прочную пленку.
Водные растворы МЦ обладают высокой сорбцион-ной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5— 1 % водные растворы в качестве загустителей и .стабилизаторов, для гидро-филизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель. 3—8 % водные растворы, иногда с добавлением глицерина, образуют глицерогели, которые применяют как невысыхающую основу для мазей.
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Methylcellulosum-natrium) является другим производным метилцеллюлозы. Она представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и глико-левой кислоты (Na-КМЦ):
[C6H7O2(OH)3^(OCH2COONa)4»,
где х — число замещенных ОН-групп в одном звене; п — число полимеризации.
Na-КМЦ (м.м. 75 000—85 000) имеет вид белого или слегка желтоватого порошка, либо волокнистого продукта без запаха, растворима в холодной и горячей воде. Натрий-КМЦ в различных концентрациях (0,5—1—2%) применяют в качестве^дрщонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях и инъекционных растворах, £хабилизаторов, формооб-разователей в эмульсиях и мазях (4—6%). Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами. * .
Помимо МЦ и натрий-КМЦ, в технологии готовых лекарственных средств используют оксипропилметил-целлюлозу и ацетилцеллюлозу.
Поливинол (Polyvinolum) — наиболее распространенный синтетический водорастворимый полимер винилацетата. Поливинол (поливиниловый спирт — ПВС) относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы:
-СН2-СН-1 I ОН J п,
где п — число' структурных единиц в макромолекуле полимера. По величине молекулярной массы ПВС делят на четыре группы: олигомеры (4000—10 000); низкомолекулярные (10 000—45 000); среднемолеку-лярные (45 000— 150 000); высокомолекулярные (150 000—500 000).
ПВС представляет собой порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде при нагревании. Обладает высокой реакционной способностью благодаря наличию гидроксильных групп.
В технологии лекарственных форм 1,4—2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эяульхатор,ац загустителя и стабилизатора суспензий; 10 % растворы — мазевых основ и глазных пленок.
Поливинилпирролидон (Polyvinyl pyrro-lidonum) представляет собой полимер N-винилпирро-лидона. Поливинилпирролидон (ПВП) получают при полимеризации мономера — винилпирролидона:
Н2С—СН—
Н2С
-сн2 |
н2с-
_1 п
Поливинилпирролидон
где п — степень полимеризации.
ПВП — бесцветный и прозрачный, гигроскопичный полимер (м.м. 10 000—100 000). Наиболее широко применяется ПВП, имеющий молекулярную массу 12 600—35 000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витаминами, антибиотиками).
ПВП используется в медицине и фармацевтиче-
ской технологии как стабилизатор эмульсий и суспензий, ЩНШШГ.Щ2ХЮЩИЙ ^компонент,. наполнитель для таблеток и драже. Он~также входит в состав цлазмо-заменителей, аэрозолей,, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.
Полиакриламид (Polyacrilamidum). В последние годы получили очень широкое распространение, полиакриламид (ПАА) и его производные.
— СН2 —СН —
I 0 = С — NH2ln,
ПАА — полимер белого цвета, без запаха, растворим в воде, глицерине. Водные растворы являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер, он широко используется для лекарственных биорастворимых хдазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования, действия глазных капель. Успешно применяют и другие виды лекарственных пленок — тринитролонг. Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами.
ПАА перспективен для создания новых лекарственных форм.
Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxyda) представляют собой полимеры этиленоксида:
Н(—ОСН2—СН2—)„ОН
Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.
Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (м.м. 400—4000). ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную, жидкость, ПЭО-1500 — воски (температура плавления 35—41 °С), ПЭО-4000 — твердое вещество белого цвета с температурой плавления 53—61 °С.
Характерной особенностью ПЭО является хорошая растворимость в воде, этаноле. Они не смешиваются
с угле водородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении.
ПЗО обладают крайне малой токсичностью что обусловливает весьма широкое применение в фармацевтической практике — в технологии мазей, эмульсий суспензий, суппозиториев и других лекарственных форм. Основы для мазей чаще всего представляют Собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Однако они оказывают высушивающее действие на слизистые оболочки.
ПЭО удобно использовать также для суппозитор-ных основ.
Производными сополимеров этиленоксида являются спены и твины.
С пены (Spans)—эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами.
Н2С <| но—cv |
С—СН2—О—С—R
' -н II
он °
с
/\
Н он
Спен
Наиболее часто применяются спены — эфиры высших жирных кислот: спен-20 — эфир лауриновой кислоты СпНззСООН; спен-40 — эфир пальмитиновой кислоты С15Н31СООН; спен-60 — эфир стеариновой кислоты С17Н35СООН; спен-80 — эфир олеиновой кислоты С17Н33СООН.
Спены являются липофильными соединениями. Они растворимы в маслах, а также этаноле, образуют эмульсии типа вода/масло. В связи с неионогенным характером совместимы со многими лекарственными веществами.
Твины (Twins) представляют собой моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксидов. Твины хорошо растворяются в воде и органических растворителях. К медицинскому
Н2С' НО(ОСН2—СН2)п—С. |
применению разрешен твин-80, представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.
-С— CH2OCOR ,С—(ОСН2—CH2)nOH ^(ОСН2—CH2)nOH
н
Твин-80
Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде, маслах растительных и минеральных. Служит хорошим эмульгатором с высоким значением ГЛБ (15—16), поэтому применяется и как солюбилизатор. Как эмульгатор и стабилизатор твин-80 применяют для стабилизации эмульсий и суспензий, в том числе и для инъекционного введения.
Жиросахара (Adiposacchara) — неполные сложные эфиры сахарозы с высшими жирными кислотами (стеариновая, пальмитиновая, лауриновая и др.) общей формулы:
Нремнийорганические соединения
R |
R |
R I
Линейные------- Si—О----- Si---- О----- Si— ■•
R R R
R R R
I I I
о |
Сетчатые ------ Si---- О----- Si---- О----- Si—•••
Г |
О
I
•f?---- -Si — О----- Si----- О—^-Si---------
I I I
О о о
R R
\/
/Si
Циклические О О
L I
АОСН2 |
СН2ОВ
I— I
H ОН НС
Моноэфир сахарозы : А= —С—R; В—Н
О
II
Диэфир сахарозы: А= В = —С—R
Жиросахара — новый класс ПАВ твердой, вязкой и жидкой консистенции с весьма ценными свойствами. Они не имеют запаха и вкуса, в организме распадаются на жирные кислоты, фруктозу и сахарозу, индифферентны для кожи. Применяются в качестве солюбилизаторов, дыуль_гаторов (при изготовлении эмульсий для парентерального введения), стабилизаторов.
Силиконы (Siliconum) представляют собой кремнийорганические полимеры. По структуре подразделяются на линейные, сетчатые и циклические.
Среди кремнийорганических полимеров наибольший интерес с фармацевтической точки зрения представляют полиорганосилоксаны с линейными цепями молекул, выпускаемые в виде олигомеров (кремний-органические жидкости). Основу силиконов составляет силоксановый скелет — цепь чередующихся атомов кремния и кислорода. Свободные связи кремния заполнены органическими радикалами (метальным, этильным, фенильным и др.). Наиболее широкое применение получили диэтилполиорганосилоксановые жидкости:
С2Н5 I Si —О I с2н5 |
■ с2н5 I
— Si — О -
I
с2н5
Полимер со степенью полимеризации 5 получил название эсилон-4, а полимер со степенью конденсации 15—эсилон-5. Они представляют собой бесцветные, прозрачные, вязкие, гигроскопичные жидкости без запаха и вкуса.
Силиконы обладают рядом ценных свойств, обусловливающих возможность их применения. В связи с отсутствием химически активных групп они характеризуются высокой химической инертностью: не окисляются, не подвергаются действию агрессивных сред, обладают гидрофобными свойствами, термостойки, не смешиваются с водой, этанолом, глицерином. Силиконы совместимы с компонентами мазей и линиментов (вазелином, парафином, маслами растительными). В эсилонах хорошо растворяются полярные и семиполярные вещества (ментол, камфора, фенол
и др.).
Биологическая инертность силиконов свидетельствует об их перспективности для применения в качестве носителей в лекарственных препаратах при различных путях введения. Они также используются для силиконизирования стеклянной тары с целью повышения химической и термической стойкости, снижения гигроскопичности сухих экстрактов. Силиконовые жидкости используют для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей. Хорошая переносимость кожей (не нарушают тканевое дыхание, теплообмен) , тканями и слизистыми оболочками, длительная стабильность и совместимость со многими лекарственными веществами послужила основанием для их использования в качестве растворителей или носителей в лекарственных формах для внутримышечного и накожного применения.