Дискретное (прерывистое) введение лекарств
При дискретном введении лекарственных средств между поддерживающей и насыщающей дозами существует следующая взаимосвязь:
.
Рассмотрим, как будет изменяться концентрация лекарства при его введении в организм в постоянной дозе с постоянной скоростью (схема 11).
Предположим, что мы назначили пациенту 50 ЕД некоторого лекарственного средства А, через каждый период полуэлиминации. Тогда, по прошествии первого периода полуэлиминации, когда в организме останется 50% дозы (25 ЕД) мы введем вторую дозу лекарства и общий его уровень составит 25+50=75 ЕД. К концу второго периода полуэлиминации останется 50% от этого количества лекарства или 37,5 ЕД (12,5 ЕД остаток от первой дозы и 25 ЕД – остаток от второй дозы), а после введения вновь 50 ЕД уровень лекарства достигнет 87,5 ЕД. Рассуждая и дальше аналогичным образом, можно показать, что после третьего периода полуэлиминации общий уровень лекарства в организме достигнет 93,75 ЕД, а после 4-го периода – 96,875 ЕД и, наконец, после завершения пятого периода полуэлиминации (при продолжающемся введении лекарства) в организме будет 98,438 ЕД. Как не трудно заметить, уровень лекарства стремиться достигнуть в нашем примере 100 ЕД, вблизи которого он в дальнейшем и будет совершать колебания.
Схема 11. Концентрация вещества в плазме, которая создается при его постоянном введении в течение 8 периодов полувыведения и после прекращения введения. Пояснения в тексте.
Если принять уровень предела нарастания концентрации лекарства за 100%, то наше разложение примет вид:
1 период полуэлиминации (1-я доза) = 50%
2 период полуэлиминации (2-я доза) = 25%+50% = 75%
3 период полуэлиминации (3-я доза) = 12,5%+25%+50% = 87,5%
4 период полуэлиминации (4-я доза) = 6,25%+12,5%+25%+50% = 93,75%
Практически, можно утверждать, что после 4-5 периодов полуэлиминации концентрация лекарственного средства при его повторных введениях перестает существенно нарастать.
Чем объясняется прекращение дальнейшего роста концентрации лекарства при его повторных введениях в одной и той же дозе? Очевидно, что в начале, когда уровень концентрации лекарства невысок, скорость его элиминации (которая пропорциональна количеству лекарственного вещества в организме в условиях кинетики нулевого порядка) также невысока. По мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу лекарства и дальнейший рост концентрации прекратиться.
Концентрация лекарственного средства в плазме крови, которая достигается при условии, что скорость введения лекарства в организм уравновешивает скорость его выведения получила название стационарной концентрации лекарственного вещества (СSS). Из уравнения:
следует, что *.
Возникает закономерный вопрос: что бы произошло с уравнением стационарной концентрации, если бы в нашем примере мы избрали иную дозу лекарственного средства или иной интервал между его введениями (равный не периоду полуэлиминации, а более редкий или частый)? Наконец, возможно нами умышленно был выбран такой пример и при других исходных данных мы бы не получили такой зависимости?
Вспомним, что , подставив это значение в формулу CSS имеем:
или
Таким образом, величина CSS прямо пропорциональна вводимой дозе и обратно пропорциональна интервалу между введениями лекарства. Иначе говоря, если бы в нашем примере мы увеличили вводимую дозу в 2 раза, то и уровень CSS тоже увеличился в 2 раза. Если бы мы увеличили интервал между введениями в 2 раза, то величина CSS уменьшилась бы во столько же раз. Но, особо отметим, что время достижения CSS при этом нисколько бы не изменилось (и по-прежнему составляло бы 4-5t½).
Поскольку лекарственное вещество вводится через дискретные интервалы времени, то очевидно, что величина СSS не будет постоянной, а начнет колебаться в каком-то диапазоне от максимального уровня (вскоре после введения лекарства) до минимального уровня перед очередным приемом лекарства. Эти границы колебаний не трудно рассчитать, они составляют:
и
Если ввести новою переменную , т.е. параметр, который показывает, через сколько периодов полуэлиминации вводят поддерживающую дозу, то можно показать, что:
Таким образом, границы колебаний стационарной концентрации, как и она сама, зависят только от величины вводимой дозы и количества периодов полуэлиминации, проходящих между очередными введениями лекарства.
Рассмотрим теперь процесс элиминации лекарства после прекращения его введения в организм. Примем стационарный уровень лекарства за 100%. Тогда:
через 1 период полуэлиминации останется ½´100%=50% и выведется 50% лекарства;
через 2 периода полуэлиминации останется ½´50%=25% и выведется 50+25=75% лекарства;
через 3 периода полуэлиминации останется ½´25%=12,5% и выведется 50+25+12,5=87,5%;
через 4 периода полуэлиминации останется ½´12,5%=6,25% и выведется 50+25+12,5+6,25=93,75%
Таким образом, как нетрудно заметить, процесс элиминации лекарства является зеркальным отражением процесса достижения стационарной концентрации и тоже занимает 4-5 периодов полуэлиминации, не зависимо от уровня концентрации лекарства в равновесную фазу и величины вводимых ранее доз (см. схему 11).