Розробка методу синтезу 6-метилурацил-5-сульфохлориду
Представлено результати експериментальних даних сульфохлорування 6-метилурацилу. Підібрано оптимальний режим сульфохлорування. Встановлено вплив домішок неорганічних оксихлоридів та мольного співвідношення крига:оцтова кислота при виділенні, на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду. Рис 1, Табл. 2, Джер. 7.
Група –N–C=O входить до складу гетерокільця урацилу – однієї з найважливіших природних піримідинових основ, що є складовою частиною багатьох нуклеотидів, нуклеозидів і нуклеїнових кислот. Серед заміщених урацилу, останніми роками привертає увагу 6-метилурацил, який отримують синтетичним шляхом [1]. Серед похідних 6-метилурацилу потенційний інтерес представляють сульфаміди, які мають біологічну активність. Проте, 6-метилурацил-5-сульфохлорид – вихідну речовину для синтезу сульфамідів, отримують лише з невисоким виходом, унаслідок чого сульфаміди 6-метилурацилу до теперішнього часу майже не досліджено.
Процес сульфохлорування 6-метилурацилу, складається з двох взаємозв’язаних стадій:
- реакція сульфохлорування;
- виділення цільового продукту.
В даний час немає методів прямого визначення вмісту сульфохлоридів в реакційній масі без попереднього виділення з розчину хлорсульфонової кислоти. Проте, методом тонкошарової хроматографії (ТШХ), можна якісно визначити відсутність у системі 6-метилурацилу, тобто встановити факт повної конверсії вихідної речовини. Тому доцільно вивчати обидва процеси одночасно: проводити сульфохлорування до повної конверсії вихідної речовини та вивчати виділення сульфохлориду різними способами.
Традиційний метод виділення сульфохлоридів – це обережне виливання на кригу охолодженої маси після завершення реакції, з подальшою фільтрацією продукту, промивкою і сушкою [1, 2]. Ми встановили, що при такому способі виділення 6-метилурацил-5-сульфохлориду спостерігаються значні втрати. Якщо проводити виділення сульфохлориду з реакційної маси на кригу і дати витримку при 5-10оС, то утворюється гомогенний розчин, з якого після висолювання хлоридом натрію або калію, була виділена з вихідом до 96 % 6-метилурацил-5-сульфокислота (реакція 1), продукт гідролізу 6-метилурацил-5-сульфохлориду.
| (1) |
Цей факт вказує на те, що 6-метилурацил-5-сульфохлорид є нестійким до гідролізу. Підвищену реакційну здатність можна пояснити впливом атому оксигена 6-метилурацилу, пов'язаного з атомом карбону в положенні 4 за рахунок ефектів анхимерного сприяння (внутрішньомолекулярного каталізу) [3].
Наприклад, утворення циклічного внутрішньомолекулярного комплексу можна представити за рахунок утворення водневих зв'язків з молекулою води, що полегшує подальше внутрішньомолекулярне перегрупування, яке супроводжується відщепленням хлоргідрогену:
Ще один з можливих варіантів активації пов'язаний з таутомерією заміщених 6-метилурацилу за реакцією 2 [4]:
| (2) |
У єнольній формі в орто-положенні по відношенню до сульфохлоридної групи знаходиться гідроксильна група, яка є одним з найбільш сильних внутрішньомолекулярних каталізаторів, особливо відносно процесів гідролізу [3]. Цей ефект обумовлено зниженням вільної енергії активації за рахунок утворення циклічного перехідного стану [3, 5], який в нашому випадку можна представити наступною формулою:
Для зниження ступеню гідролізу сульфохлоридів нами рекомендовано виділяти 6-метилурацил-5-сульфохлорид на суміш криги та оцтової кислоти. Цей метод доцільно застосувати і при оптимізації стадії виділення для 6-метилурацил-5-сульфохлориду: при виділенні на суміш криги та оцтової кислоти в мольному співвідношенні (1:0,6) (табл. 1) з подальшою фільтрацією і сушкою вихід сульфохлориду вдалося збільшити до 83 %. Тим самим підібрано оптимальний режим виділення, що дозволяє уникнути значних втрат 6-метилурацил-5-сульфохлориду.
Таблиця 1
Вплив мольного співвідношення крига:оцтова кислота при виділенні
на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду
| Мольне співвідношення лід:оцтова кислота | Вихід, % | |
| 6-метилурацил-5-сульфохлориду | 6-метилурацил-5-сульфокислоти | |
| 1:0 | 73,0 | 25,1 |
| 1:0,1 | 74,7 | 22,4 |
| 1:0,2 | 76,9 | 19,9 |
| 1:0,3 | 79,1 | 17,5 |
| 1:0,4 | 80,0 | 15,1 |
| 1:0,5 | 81,7 | 14,1 |
| 1:0,6 | 83,1 | 12,4 |
| 1:0,7 | 83,2 | 11,8 |
| 1:1,0 | 83,2 | 11,8 |
Подальші дослідження сульфохлорування 6-метилурацилу проводили, використовуючи виділення на суміш оцтової кислоти і криги. На першому етапі досліджували вплив температури і тривалості сульфохлорування на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду.
Було встановлено, що 6-метилурацил починає реагувати з хлорсульфоновою кислотою при температурі 30-35оС, але вихід при цьому невеликий. Навіть при нагріванні до 75оС, при повній конверсії 6-метилурацилу (за даними ТШХ) вихід не перевищує 28% (рис. 1, крива 4), що є недостатнім для ефективного синтезу.
6-метилурацил - 0,06 моль; хлорсульфонова кислота - 0,24 моль; тіонілхлорид - 0,14 моль;у відсутності тіонілхлориду (1-4), у присутності тіонілхлориду (5-9); 45оС (1,5); 55оС (2,6); 65оС (3,7), 75оС (4,8); 85оС (9).
Рис. 1. - Залежність виходу 6-метилурацил-5-сульфохлориду (W %) від часу (t, годин)
Для підвищення виходу сульфохлориду в реакціях сульфохлорування гетероциклічних сполук запропоновано додавати на завершальній стадії процесу неорганічні оксихлориди: сульфурилхлорид, хлорокис фосфору, тіонілхлорид. Було досліджено вплив вказаних домішок на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду при сульфохлоруванні 6-метилурацилу. На відміну від літературних даних [6, 7], добавки оксихлоридів вводили на початку процесу.
Як видно з експериментальних даних таблиці 2, введення SO2Cl2 і POCl3 в кількостях, еквімолярних 6-метилурацилу, не впливає на вихід сульфохлориду.
Таблиця 2
Вплив добавок неорганічних оксихлоридів на вихід
6-метилурацил-5-сульфохлориду через 5 годин при 75оС.
Молярне співвідношення оксихлорид : хлорсульфонова кислота – 1:4.
| Добавка | Моль оксихлориду на 1 моль 6-метилурацилу | Вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду, % |
| Без добавок | - | |
| POCl3 | 1,0 | |
| POCl3 | 1,5 | |
| POCl3 | 2,0 | |
| SO2Cl2 | 1,0 | |
| SO2Cl2 | 1,5 | |
| SO2Cl2 | 2,0 | |
| SOCl2 | 1,0 | |
| SOCl2 | 1,5 | |
| SOCl2 | 2,0 | |
| SOCl2 | 2,3 | |
| SOCl2 | 2,5 | |
| SOCl2 | 3,5 |
На відміну від них, добавки тіонілхлориду значно підвищують вихід цільового продукту. Цей ефект спостерігається при молярному співвідношенні SOCl2 – 6-метилурацил від 1:1 до 3,5:1 (табл. 2). Збільшення вказаного відношення від 1,0 до 2,3 значно підвищує вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду, а його зміна від 2,3 до 3,5 на нього впливає не суттєво. Тому відношення SOCl2 – рівне 2,3 рекомендується як оптимальне.
Таким чином проведено комплексне дослідження синтезу 6-метилурацил-5-сульфохлориду. Для зниження ступеню гідролізу сульфохлоридів рекомендовано виділяти 6-метилурацил-5-сульфохлорид на суміш криги та оцтової кислоти в мольному співвідношенні (1:0,6). Досліджено вплив домішок неорганічних оксихлоридів на вихід 6-метилурацил-5-сульфохлориду. Показано, що тільки домішки тіонілхлориду підвищують вихід цільового продукту з 28 до 83%, при оптимальному мольному співідношення SOCl2 : 6-метилурацил – 2,3.
Список літератури:
1. Ворожцов Н.Н. Основы синтеза промежуточных продуктов и красителей. / Н.Н. Ворожцов. - М.: Госхимиздат, 1955. – 839 с.
2. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг. - М.: Химия, 1968. – 944 с.
3. Савелова В.А. Механизмы действия органических катализаторов. Бифункциональный и внутримолекулярный катализ / В.А. Савелова, Н.М. Олейник. – К.: Наукова думка, 1990. – 296 с.
4. Чупахин О.Н. Урацил // Краткая химическая энциклопедия. – М.: Советская энциклопедия, 1967. – Т. 5: – 356 с.
5. Дженкс В. Катализ в химии и энзимологии/ В. Дженкс [пер. с англ.]. – М.: Мир, 1972. – 468 с.
6. Пат. 4316862 США МКИ С07C 143/26. Processes for the preparing of- sulphonic acid chlorides: / W.Schlenk, H.U.Blank, F.Hagendorn, W.Evertz (Germany); Bayer AG – № 141861; заявл. 21.04.1980; Опубл. 23.02.1982.
7. Пат. 5959119 США МКИ С07В 261/10. Processes for preparing 3,5-dimethylizoxazole-4-sulphonyl chloride: / B.Gallenkamp, L.Rohe (Germany); Bayer AG - № 09/175817; заявл. 20.10.1998; Опубл. 28.09.1999.
УДК 542.953.4
Демченко О.А., Белкин Д.И.