Полные агонисты опиоидных рецепторов

Природные наркотические анальгетики (опиаты)

Источником получения морфина и других природных наркотических аналь­гетиков является опий — высохший на воздухе млечный сок, который получают из надрезов на незрелых коробочках мака снотворного (Papaver somniferum). Опий использовался в качестве болеутоляющего средства более 6000 лет назад (в Древ­нем Египте, Греции и Риме), а его способность вызывать физическую и психи­ческую зависимость (пристрастие) стала являться предметом озабоченности, на­чиная с XVIII века.

Опий содержит более 20 алкалоидов. Алкалоиды фенантренового ряда (мор­фин, кодеин) обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; ал­калоиды изохинолинового ряда не являются анальгетиками, обладают спазмоли­тическим эффектом (папаверин),

Морфин — производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концен­трации). Морфин был выделен из опия в 1806 г. немецким ученым Сертюрнером, который назвал его по имени бога сна Морфея {Morpheus). Химическая структура морфина была установлена в 1925 г., а в 1952 г. был осуществлен его синтез, одна­ко в промышленных масштабах более целесообразным оказалось его получение из растительного сырья.

Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепто­ров, расположенных как в центральной нервной системе, так и в периферичес­ких тканях.

Стимуляцией центральных опиоидных рецепторов определяются следующие фармакологические эффекты морфина:

• Анальгезия.

• Эйфория — возникновение приятных ощущений и немотивированное сос­тояние свободы от тревог и проблем. При этом возникает чувство комфорта и устраняются чувства голода, жажды и т.п. Это является причиной развития ле­карственной зависимости - непреодолимого желания повторного приема мор­фина (морфинизм). У некоторых больных и здоровых людей, не испытывающих боли, может развиться ощущение беспокойства и разбитости, плохое самочув­ствие (дисфория).

• Седативный эффект — состояние покоя, сонливость, нарушение способнос­ти к рассуждению (без утраты памяти) и поверхностный сон.

• Противокашлевое действие вследствие угнетения кашлевого центра (к эф­фекту быстро развивается привыкание).

• Угнетение дыхания связано в основном со снижением чувствительности ды­хательного центра к двуокиси углерода и зависит от дозы. Дыхание становится редким и глубоким при введении даже терапевтических доз морфина. В токси­ческих дозах развивается очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до пол­ной его остановки (при отравлении морфином смерть наступает от паралича ды­хательного центра). Для восстановления дыхания используются антагонисты опиоидных рецепторов.

• Миоз — сужение зрачков, являющееся характерным диагностическим при­знаком приема морфина. Возникает в результате возбуждения центра глазодви­гательного нерва. Привыкание в отношении миоза развивается медленно.

• Брадикардия вследствие повышения тонуса центра блуждающих нервов.

• Тошнота и рвота, усиливающиеся при движении — развиваются за счет сти­муляции рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра, расположен­ной на дне IV желудочка мозга. Непосредственно рвотный центр морфин угнетает.

• Влияние на продукцию гормонов. Повышение продукции пролактина, ан­тидиуретического гормона (вазопрессина), гормона роста, что связано со стиму­ляцией гипоталамических центров. Усиление выделения вазопрессина приводит к уменьшению диуреза. Снижение секреции гонадотропных гормонов, АКТГ. Снижается также секреция тестостерона и гидрокортизона.

• Снижение температуры тела ниже нормы (вне зависимости от исходного уров­ня). Эффект связан с угнетением центра теплорегуляции в гипоталамусе и сни­жением теплопродукции. Гипотермия отчетливо проявляется при применении больших доз морфина.

• Повышение тонуса скелетных мышц (преимущественно мышц-сгибателей и дыхательных мышц). Эффект реализуется на уровне спинного мозга.

• Лекарственная зависимость (психическая и физическая) развивается при повторных приемах морфина. Желание повторного приема морфина сначала связано с вызываемой морфином эйфорией. Затем развивается физическая за­висимость, которая проявляется абстинентным синдромом. Явления абсти­ненции возникают при отмене морфина: сначала слезотечение, насморк, потли­вость, «гусиная кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота, рвота, диарея, сильные боли в животе, спине и др. Эти явления исчезают при прие­ме морфина.

Эффекты, вызванные возбуждением периферических опиоидных рецепторов:

• Стимуляция выделения гистамина приводит к расширению сосудов кожи и
конъюнктивы глаз, крапивнице. У больных бронхиальной астмой морфин может

вызвать бронхоспазм (повышение тонуса бронхов связано также с действием на опиоидные рецепторы бронхиальных мышц).

• Снижение пропульсивной моторики желудка и кишечника, повышение тонуса сфинктеров кишечника, уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи (вследствие повышения тонуса сфинктера Одди и желчных протоков) нарушают продвижение содержимого по кишечнику и приводят к раз­витию обстипации (запора). Вследствие повышения тонуса гладких мышц жел-чевыводящих путей могут возникнуть спастические боли (колики).

• Повышение под действием морфина тонуса мочеточников может вызвать приступ почечной колики, а повышение тонуса сфинктеров уретры может выз­вать задержку мочеиспускания.

К действию морфина при его повторном применении развивается привы­кание. При повторных приемах морфина снижается его анальгетическое дейст­вие и для получения прежнего эффекта приходится увеличивать дозу. Привыка­ние развивается и к некоторым другим эффектам морфина (к возникновению эйфории, угнетению дыхания). Практически не развивается привыкание к дей­ствию морфина на величину зрачка и желудочно-кишечный тракт. При постоян­ном приеме морфина развивается привыкание (толерантность) к его токсическо­му действию (угнетение дыхательного центра), поэтому у лиц с зависимостью к морфину высокие и даже смертельные дозы морфина не вызывают токсических эффектов. При прекращении приема морфина (например, во время лечения в стационаре) толерантность к морфину быстро исчезает и введение высокой, но прежде переносимой дозы морфина может вызвать смертельный исход.

Применяют морфин как болеутоляющее средство при выраженных болях, связанных с тяжелыми травмами, ожогами, такими заболеваниями как злока­чественные опухоли, инфаркт миокарда. Морфин применяют в анестезиологии для подготовки больных к операции (премедикации), а также при послеопера­ционных болях. Снимая сильные боли, морфин препятствует развитию болево­го шока. Морфин можно применять при почечной, кишечной коликах, связан­ных со спазмом гладких мышц, но поскольку морфин повышает тонус гладких мышц, в этих случаях его назначают вместе со спазмолитическими средства­ми (атропином, папаверином, но-шпой). Морфин применяют при остром оте^ ке легких.

Морфин вводят парентерально (внутривенно, подкожно) и внутрь в виде таблеток. Но поскольку морфин всасывается из желудочно-кишечного тракта не­достаточно хорошо, а также в значительной степени метаболизируется при пер­вом прохождении через печень, для достижения быстрого и выраженного дей­ствия его вводят парентерально.

Действие морфина развивается через 10-15 мин после введения под кожу и через 20-30 мин после приема внутрь (максимальная концентрация в плазме крови достигается через 10—30 мин после подкожного введения морфина и через 1—2 ч после приема внутрь). Действие однократной дозы продолжается 3—6 ч.

Морфин накапливается в наибольших концентрациях в хорошо кровоснабжа-емых органах (печень, легкие, селезенка). В скелетных мышцах морфин накап­ливается в меньшей степени, но вследствие большой общей массы они служат основным его резервуаром.

Морфин плохо преодолевает тканевые барьеры, однако при ацетилировании двух гидроксильных групп он превращается в активный метаболит - диацетил-морфин (героин), который значительно быстрее проникает через гематоэнцефа-лический барьер в ткани мозга, где оказывает анальгетический эффект. В мозге

диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина и далее - до морфина. Слабое развитие у новорожденных гематоэнцефалического барьера приводит к высокому уровню поступления морфина в мозг и риску интоксикации с угнете­нием дыхания.

Наличие в молекуле морфина двух свободных гидроксильных групп позволяет ему легко конъюгировать с глюкуроновой кислотой. Морфин-6-глюкуронид об­ладает большей анальгетической активностью и действует несколько продолжи­тельнее, чем морфин. У больных с почечной недостаточностью может происхо­дить накопление активных метаболитов, что ведет к более продолжительной и выраженной анальгезии.

Значительная часть морфина превращается в полярные метаболиты, ко­торые затем быстро экскретируются почками (85%), 9-12% морфина выво­дится с мочой в неизмененном виде. Небольшая часть глюкуронидов морфи­на (7—10%) экскретируется с желчью и поступает в просвет желудка, откуда морфин может снова всасываться в кровь, или (при лечении отравления мор­фином) может быть удален (промыванием желудка слабым раствором калия перманганата).

Побочные эффекты морфина: тошнота, рвота, спазм гладких мышц, обстипа-ция, брадикардия, гипотония, урежение дыхания; при повторном применении -привыкание, лекарственная зависимость.

Морфин противопоказан при артериальной гипотензии, дыхательной недо­статочности, паралитических, спастических и обструктивных заболеваниях ЖКТ, гипертрофии простаты, при повышенном внутричерепном давлении, при бере­менности. Морфин не рекомендуют применять для обезболивания родов (воз­можно угнетение дыхательного центра у плода), у детей до 2 лет и лиц старше 60 лет, не назначают его кормящим матерям.

При остром отравлении морфином развивается коматозное состояние, редкое поверхностное дыхание, брадикардия, резко суживаются зрачки (диагностичес­кий признак интоксикации опиоидами), однако при асфиксии зрачки расширя­ются. Тяжелое отравление приводит к смертельному исходу вследствие останов­ки дыхания.

- При отравлении морфином основные мероприятия направлены на удаление морфина из организма (промывают желудок 0,05% раствором калия пермангана­та, который вызывает окисление морфина, и теплой водой со взвесью активиро­ванного угля, адсорбирующего морфин, а затем назначают солевое слабительное и активированный уголь, что препятствует всасыванию морфина) и на восста­новление дыхания (вводят внутримышечно или внутривенно антагонист опио-идных рецепторов налоксон). При глубоком угнетении дыхания проводят искус­ственную вентиляцию легких.

Омнопон — препарат, содержащий смесь алкалоидов опия - морфин, коде­ин, тебаин (алкалоиды фенантренового ряда), наркотин, папаверин (алкалоиды изохинолинового ряда). Омнопон близок по фармакологическим свойствам к морфину (содержит 48-50% морфина). Применяют по тем же показаниям, что и морфин. Вводят парентерально (подкожно, внутривенно). За счет папаверина об­ладает спазмолитическими свойствами, поэтому имеет преимущества перед мор­фином при болях, связанных со спазмом гладкомышечных органов (почечная, печеночная, кишечная колики).

Кодеин — производное фенантрена, алкалоид опия (0,5% концентрации). Для использования в качестве лекарственного средства кодеин синтезируется из морфина (метилированное производное). Кодеин обладает всеми свойствами

наркотических анальгетиков. По анальгетическому действию примерно в 10 раз слабее морфина. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой центр, поэтому его применяют чаще как противокашлевое средство (см. раздел 17.2 «Противокашлевые средства»).