Гипотензивные средства (антигипертензивные средства)

Гипотензивные средства - средства, снижающие артериальное дав­ление вне зависимости от его исходного уровня.

Антигипертензивные средства - средства, понижающие повышен­ное артериальное давление при артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия — это устойчивое превышение систолического и циастолического АД в состоянии покоя выше 140 и 90 мм рт.ст. соответственно.

В зависимости от причины повышения АД, различают два основных вида ар­териальной гипертензии.

Гипертоническая болезнь (первичная артериальная гипертензия, эссенциаль-ная гипертензия) — это состояние, при котором повышенное артериальное дав­ление является основным симптомом заболевания. Этот вид гипертензии явля­ется распространенным заболеванием, встречающимся у 15—30% взрослого населения. Возникает чаще у людей, подверженных стрессам и проживающих в промышленно развитых регионах.

Считается, что определенную роль в развитии гипертензии могут играть гене­тические нарушения, связанные с дефектом клеточных мембран, что при дей­ствии провоцирующих факторов (стресс, избыточное потребление соли, промыш­ленная вибрация, электромагнитное излучение и т.д.) приводит к изменению транспорта ионов через мембрану.

Симптоматическая артериальная гипертензия (вторичная артериальная гипер­тензия), которая является одним из симптомов, возникающим на фоне других заболеваний (заболеваний почек, эндокринной системы и др.).

Уровень артериального давления зависит от многих факторов, среди которых можно выделить три основных.

Сердечный выброс — определяется силой и частотой сокращений сердца.

Общее периферическое сопротивление — определяется тонусом гладких мышц сосудов.

Объем циркулирующей крови - увеличивается при задержке в организме жидкости.

Значение имеет также вязкость и электролитный состав циркулирующей кро­ви и другие факторы.

Артериальное давление регулируется многими механизмами, которые в норме обеспечивают его адекватный уровень как в покое, так и при различных физио­логических состояниях.

Нейрогенная регуляция включает преимущественно симпатическую иннерва­цию сердца и сосудов (импульсы от сосудодвигательного центра поступают к кар-диомиоцитам и гладкомышечным клеткам сосудов).

Гуморальная регуляция представлена вазоактивными эндогенными вещества­ми, контролирующими тонус сосудов через соответствующие рецепторы на глад-комышечных клетках сосудов (табл. 21.1). Ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и объема циркулирующей крови выполняет ренин-ангиотензин-альдо-

Таблица 21.1. Вазоактивные эндогенные вещества

Сосудосуживающие эндогенные вещества	Сосудорасширяющие эндогенные вещества
Адреналин	Ацетилхолин
Норадреналин	Брадикинин
Вазопрессин	Гистамин
Ангиотензин II	Серотонин
Нейропептид Y	Дофамин
Простагландин ¥2а	Аденозин
Тромбоксан	АТФ
Эндотелии	Простагландины Е, и Е2, простациклин Эндотелиальный релаксирующий фактор, атриопептин (предсердный натрийуретический фактор), адреномедуллин

стероновая система (РААС), основным действующим компонентом которой яв­ляется ангиотензин II, а также калликреин-кининовая система, которая является депрессорной (действующие вещества — брадикинин и другие кинины).

Снижение и поддержание артериального давления на нормальном уровне по­зволяет предупредить развитие гипертрофии левого желудочка сердца, атероск­лероза сосудов, поражение сосудов сетчатки, поражение почек. Кроме того, при этом достоверно снижается риск развития инфаркта миокарда, инсульта.

В качестве антигипертензивных средств применяются лекарственные препа­раты различных фармакологических групп (рис. 21.1), которые можно классифи­цировать в соответствии с их основными принципами действия:

1) средства, уменьшающие влияние симпатической иннервации на сердечно­сосудистую систему (нейротропные средства);

2) средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы;

3) миотропные гипотензивные средства;

4) диуретики.

21.1. СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ СИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ НА СЕРДЕЧНО­СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ (НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

Стрессорные факторы имеют значение для развития гипертонической болез­ни, поэтому при лечении гипертонической болезни, в особенности начальных форм, используются седативные средства, анксиолитики.

Препараты центрального действия, понижающие тонус сосудодвигательного центра: клонидин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик), медил-дофа (Допегит), моксонидин (Цинт, Физиотенз),рилменидин (Альбарел).

Гипотензивный эффект клонидина обусловлен стимуляцией а₂-адреноре-цепторов нейронов ядер солитарного тракта и Ij-имидазолиновых рецепторов ней­ронов ростровентролатеральной части продолговатого мозга, входящих в состав сосудодвигательного центра. При применении препарата уменьшается импуль-сация от сосудодвигательного центра к сердцу и сосудам, снижается высвобож­дение ренина из юкстагломерулярных клеток почек. В результате этого уменьша­ется сердечный выброс и общее периферическое сопротивление сосудов.

Назначают клонидин при лечении гипертонической болезни внутрь в таблет­ках. При приеме внутрь клонидин хорошо всасывается, выраженный гипотен­зивный эффект развивается в течение 2—4 ч, продолжительность действия состав­ляет 6-12 ч. С целью пролонгирования гипотензивного эффекта клонидин включен в трансдермальную терапевтическую систему - полимерный пластырь с дозировкой на 7 дней (наклеивается один раз в неделю). При гипертензивных кри­зах клонидин назначают под язык (в таблетках) и парентерально (внутривенно).

Из побочных эффектов при систематическом применении клонидина отмеча­ют сухость во рту, седативный эффект, депрессию, сонливость, головокружение, задержку натрия, жидкости, появление отеков, запоры. Клонидин потенцирует действие этилового спирта, снотворных наркотического типа действия. Не реко­мендуется при приеме клонидина употребление спиртных напитков.

При резком прекращении приема клонидина возникает синдром отмены, ко­торый выражается в развитии гипертензивного криза. Поэтому отмену препарата производят с постепенном снижением дозы в течение 7—10 дней.

Клонидин понижает внутриглазное давление, уменьшая секрецию внутриглаз­ной жидкости. Препарат обладает центральным анальгезирующим действием и выраженным седативным эффектом (см. стр. 202).

Гуанфацин за счет стимуляции центральных а₂-адренорецепторов вызы­вает уменьшение симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему. Дей-

ствует подобно клонидину, но более продолжительно (длительность гипотензив­ного эффекта - 24 ч). Назначают 1 раз в сутки.

Побочные эффекты аналогичны таковым для клонидина. Седативный эффект гуанфацина менее выражен, чем у клонидина, и меньше вероятность развития синдрома отмены.

Метилдофа оказывает гипотензивное действие за счет превращения в а-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а₂-адренорецепторы нейронов солитарного тракта и таким образом снижает активность сосудодвига-тельного центра. Это приводит к снижению общего периферического сопро­тивления и уменьшению артериального давления. Гипотензивный эффект при приеме препарата внутрь наступает через 3—5 ч и продолжается в течение су­ток. При приеме препарата отмечаются сухость во рту, ортостатическая гипотен-зия, задержка натрия и жидкости в организме, отеки, констипация. Аналогично клофелину действие метилдофы на ЦНС проявляется сонливостью и седатив-ным эффектом. Кроме того, возможны нарушение функции печени, явления паркинсонизма, лейкопения, гемолитическая анемия, нарушения половых функций и др.

Клонидин, гуанфацин и метилдофа представляют первое поколение гипотен­зивных препаратов центрального действия. Присущие им побочные эффекты, труд­ности в дозировании и развитие синдрома отмены ограничивают их применение.

Моксонидин избирательно стимулирует 1,-имидазолиновые рецепто­ры в ростровентролатеральной части продолговатого мозга (и в меньшей степени а₂-адренорецепторы нейронов ядер солитарного тракта) и в связи с этим тормозит активность сосудодвигательного центра.

Считают, что эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов является аг-мантин, представляющий собой декарбоксилированный аргинин.

Моксонидин хорошо всасывается при приеме внутрь, не метаболизируется при первом прохождении через печень, что объясняет его высокую биодоступность. Препарат назначают 1—2 раза в сутки.

Из побочных эффектов следует отметить сухость во рту, головокружение, сла­бость и утомляемость. Препарат обладает меньшим сродством к центральным а₂-адренорецепторам, и побочные эффекты (сухость во рту, седативный эффект) выражены у него в существенно меньшей степени, чем у других гипотензивных средств центрального действия, в меньшей степени выражен синдром отмены.

Ганглиоблокаторы: азаметония бромид (Пентамин), гексаметония бензосульфонат (Бензогексоний).

Ганглиоблокаторы (см. разд. 8.2.2. «Ганглиоблокаторы») вызывают блокаду симпатических ганглиев, что приводит к уменьшению тонуса артериальных со­судов и снижению артериального давления, расширению вен и снижению веноз­ного давления. Однако одновременная блокада парасимпатических ганглиев мо­жет привести к возникновению тахикардии, а также проявляется рядом других побочных эффектов (нарушение аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря). Кроме того, вследствие расширения венозных сосудов су­ществует опасность развития ортостатического коллапса.

Несмотря на высокую эффективность ганглиоблокаторов как гипотензивных средств, они в настоящее время используются редко — в основном при гипертен-зивных кризах. Вводят парентерально. Продолжительность действия 2,5-3 ч.

Симпатолитики: резерпин (Рауседил), гуанетидин (Октадин).

Препараты этой группы снижают артериальное давление, угнетая высвобож­дение норадреналина из окончаний симпатических (адренергических) волокон (см. разд. 9.2.2. «Симпатолитики»). Это приводит к снижению сердечного выб­роса и тонуса периферических сосудов.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах. В цитоплазме варикозных утолщений норадреналин разрушается МАО. Это при­водит к истощению запасов норадреналина и уменьшению его высвобождения из окончаний адренергических волокон. В результате снижается сердечный выброс и уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов - артериальное дав­ление снижается. Резерпин применяют в комплексном лечении гипертоничес­кой болезни. Развитие гипотензивного эффекта происходит постепенно, выра­женный эффект отмечается через 1-2 недели, действует длительно. Препарат оказывает угнетающее действие на ЦНС (истощает запасы норадреналина, дофа­мина и серотонина), что проявляется в виде сонливости, паркинсонизма, деп­рессии. Кроме того, препарат вызывает брадикардию, заложенность носа, повы­шает секрецию НС1 (может вызвать ульцерогенный эффект).

Гуанетидин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными утолщениями, сам подвергается нейрональному захвату с помощью тех же транс­портных систем и накапливается в везикулах, вытесняя из них норадреналин, что приводит к истощению его запасов и уменьшению высвобождения в синаптичес-кую щель. Гуанетидин в отличие от резерпина чаще вызывает ортостатический коллапс. Гуанетидин эффективнее резерпина, но в связи с выраженными побоч­ными эффектами его применяют редко.

Средства, блокирующие адренорецепторы (см. разд. 9.2.1. Адреноблокаторы)

1) а-Адреноблокаторы

Фентоламин (Регитин) ифеноксибензамин оказывают неселектив­ное действие, блокируя а, и а₂-адренорецепторы. Они противодействуют эффек­там адреналина и норадреналина и вызывают расширение артерий, уменьшение периферического сопротивления и снижение артериального давления, расширение вен и снижение венозного давления. Блокируя пресинаптические ос₂-адреноре-цепторы, они повышают выделение норадреналина окончаниями симпатических волокон, что приводит к тахикардии. Кроме того, они вызывают рефлекторную тахикардию.

Неселективные α1- и а₂-адреноблокаторы преимущественно применяются для диагностики и лечения вторичной артериальной гипертензии, связанной с опу­холью надпочечников (феохромоцитома), а также при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно, эндартериит). Введение этих препаратов часто сопровож­дается развитием тахикардии и ортостатической гипотензии.

Селективные α1-адреноблокаторы - празозин (Минипресс), доксазо-зин, теразозин, блокируя постсинаптические α1-адренорецепторы, вызыва­ют расширение сосудов и уменьшение общего периферического сопротивления, что приводит к снижению артериального давления, вследствие чего вызывают рефлекторную тахикардию. Блокируя α-адренорецепторы вен, понижают ве­нозное давление.

«Феномен первой дозы», который проявляется ортостатической гипотен-зией, может возникнуть (у 25% пациентов) после приема начальной дозы пра-зозина, поэтому важно начинать лечение артериальной гипертензии с наи­меньших (пороговых) доз препарата (У₂ таблетки на ночь) с последующим их уве­личением.

2) β-Адреноблокаторы

Препараты этой группы занимают ведущее место в лечении артериальной ги­пертензии. Используются неселективные β -Адреноблокаторы (неизбирательно блокируют β₁- и β₂-адренорецепторы) - пропранолол (Анаприлин), надо-лол (Коргард) и кардиоселективные (преимущественно блокируют β₁-адрено-рецепторы) — атенолол (Тенормин), бетаксолол (Локрен), небиволол (Небилет), бисопролол (Конкор) (см. разд. 9.2.1. «Адреноблокаторы»).

Возможные механизмы гипотензивного действия β-адреноблокаторов:

- снижение сердечного выброса за счет блокады β-адренорецепторов сердца (блокада β-адренорецепторов сердца приводит к снижению сократимости мио­карда и уменьшению частоты сокращений сердца);

- уменьшение симпатической стимуляции периферических сосудов за счет блокады пресинаптических β₂-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических волокон;

- торможение секреции ренина почками.

Кроме того, некоторые β-Адреноблокаторы (пропранолол) оказывают угнета­ющее действие на ЦНС. Дополнительным сосудорасширяющим компонентом гипотензивного действия небиволола является стимуляция выделения N0 эндо­телием сосудов.

3) а- и β-Адреноблокаторы

Лабеталол (Трандат) икарведилол (Дилатренд) вызывают выраженное и длительное гипотензивное действие за счет неселективной блокады β-адрено-рецепторов и селективной блокады а-адренорецепторов.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается сердечный выб­рос. Блокада а-адренорецепторов уменьшает тонус периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений.

Карведилол, кроме того, оказывает антиоксидантное действие и благоприят­но влияет на уровень атерогенных липопротеинов плазмы крови.

Препараты применяют внутрь для лечения артериальной гипертензии. Лабе­талол, кроме того, вводят внутривенно при гипертензивных кризах.