B. Медленно действующие противоревматоидные средства
• Препараты золота: натрия ауротиомалат, ауранофин, D-пеницилламин;
• 4-Аминохинолины: хлорохин (Хингамин), гидроксихлорохин (Плаквенил). Фармакологические свойства глюкокортикоидов подробно обсуждаются в
разд. 31.2 «Гормональные средства стероидной структуры». Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать фосфолипазу А2. При этом нарушается образование простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов (см. рис. 14.2 и 17.1). Кроме того, глюкокортикоиды подавляют экспрессию гена, ответственного за синтез ЦОГ-2.
Так как глюкокортикоиды обладают также иммуносупрессивным действием, их часто применяют при аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся воспалением (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, бронхиальная астма, нейродермиты, экзема).
Длительное применение этих препаратов вызывает многочисленные побочные эффекты: снижение иммунитета, остеопороз, гипергликемию, ульцерогенное действие, нарушение синтеза белков, психические нарушения, задержку ионов натрия и воды, повышение артериального давления, характерное перераспределение жировой ткани и др.
Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) связан с конкурентным ингибированием ЦОГ. Блокада нестероидными противовоспалительными средствами ЦОГ приводит к нарушению синтеза простагландинов Е2 и 12 и развитию трех основных эффектов:
—противовоспалительного;
—анальгетического;
—жаропонижающего.
Противовоспалительное действие НПВС, в основном, обусловлено блокадой ЦОГ и последующим угнетением синтеза простагландинов Е2 и 12 в очаге воспаления (см. рис. 14.2).
Анальгетическое действие НПВС, в основном, обусловлено периферическим действием, связанным с блокадой синтеза простагландинов Е2и 12 и уменьшением действия брадикинина на ноцицепторы (простагландины Е2 и 12 сенсибилизируют нервные окончания к действию брадикинина). НПВС наиболее эффективны при болях воспалительного характера.
Жаропонижающее (антипиретическое) действие НПВС также связано со способностью блокировать синтез простагландинов. При воспалении интер-лейкин-1 стимулирует выработку простагландина Е2в гипоталамусе, что приводит к лихорадке. Нарушение синтеза простагландина Е2в ЦНС приводит к развитию жаропонижающего действия. Жаропонижающий эффект ненаркотических анальгетиков используется при заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела выше 38 °С, а также при меньшей гипертермии, если она сопровождается риском судорожного синдрома (маленькие дети) или плохо переносится.
Неселективные НПВС ингибируют обе изоформы циклооксигеназы, поэтому даже кратковременное их применение сопровождается высоким риском развития побочных эффектов, связанных с угнетением ЦОГ-1. Частыми побочными эффектами являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка. Причиной ульцерогенного действия является угнетение синтеза простагландинов группы Е, обладающих гастропротекторными свойствами (увеличивают секрецию слизи и гидрокарбонатного иона, уменьшают секрецию соляной кислоты, улучшают кровообращение в слизистой оболочке желудка). г» НПВС способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокады содержащейся в них ЦОГ-1. Угнетение активности ЦОГ-1 тромбоцитов приводит к уменьшению синтеза тромбоксана А2.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в терапевтических дозах ингибируют преимущественно индуцируемую воспалением форму циклооксигеназы, поэтому побочные эффекты, связанные с ингибированием ЦОГ-1, встречаются у них существенно реже (8—15%), и возникают обычно при длительном приеме препаратов.
Длительное применение селективных препаратов (при противовоспалительной терапии) сопровождается индукцией экспрессии гена ЦОГ-2 (по механизму обратной связи). Это приводит к снижению эффективности селективных средств и необходимости увеличения их суточной дозировки. В высоких дозах селективность препаратов утрачивается, при этом развиваются побочные эффекты, связанные с угнетением физиологической изоформы ЦОГ-1.
Редкими (менее 5%) побочными эффектами преимущественно неселективных средств являются: аллергические реакции (крапивница, бронхиальная астма, анафилактический шок), гепатотоксичность, нейротоксичность, лейкопения, тром-боцитопения, метгемоглобинемия.
Рофекоксиб
Кислота ацетилсалициловая — производное салициловой кислоты, необратимо блокирует ЦОГ за счет ацетилирования активного центра фермента. Обладает значительно большим сродством к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2.
Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудка и тонкого кишечника, максимальная концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1-2 ч после приема. Средние дозы ацетилсалициловой кислоты (500-1500 мг в сутки) используются для жаропонижающего и непродолжительного анальгети-ческого действия, высокие дозы (обычно более 3000 мг в сутки) могут оказывать противовоспалительный эффект, но при этом чрезвычайно высок риск развития любых типичных побочных эффектов НПВС.
В настоящее время ацетилсалициловая кислота часто применяется как эффективный антиагрегант в дозах 100—150 мг в сутки для профилактики тромбоза коронарных сосудов при ишемической болезни сердца, для профилактики ише-мического инсульта (см. разд. 27.1. в гл. 27 «Средства, влияющие на тромбообра-зование»).
Специфическими побочными эффектами ацетилсалициловой кислоты являются раздражение и изъязвление слизистой оболочки желудка, бронхоспазм — «аспириновая астма». Бронхоспазм обусловлен активацией липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты.
Противопоказаниями к назначению ацетилсалициловой кислоты являются: гиперчувствительность, возраст менее 5 лет (риск развития синдрома Рейе), дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск гемолиза), заболевания желудочно-кишечного тракта, риск кровотечения, нарушение функции почек, бронхиальная астма, последний триместр беременности (риск развития слабости родовой деятельности), кормление грудью (при приеме свыше 300 мг в сутки).
Ибупрофен — производное фенилпропионовой кислоты, который применяется при болях, обусловленных воспалением. Анальгетическое действие по сравнению с противовоспалительным развивается при назначении меньших доз. При болевом синдроме начало действия препарата отмечается через 0,5 ч, максимальный эффект - через 2—4 ч, длительность действия — 4—6 ч. Препарат хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает более высоких значений, чем в плазме крови. t составляет 2 ч.
Для ибупрофена характерны все типичные побочные эффекты НПВС, в то же время он считается (особенно в США) более безопасным по сравнению с дикло-фенаком и индометацином.
Препарат противопоказан при опасности ангионевротического отека, при бронхоспастическом синдроме.
Диклофенак-натрий — производное фенилуксусной кислоты. Препарат является одним из наиболее часто применяемых противовоспалительных средств с выраженной анальгетической и жаропонижающей активностью.
При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интенсивно проникает в полости суставов. 50% препарата метаболизируется при первом прохождении через печень.
Побочные эффекты (диспепсия, аллергические реакции, реже изъязвления слизистой оболочки желудка и желудочные кровотечения) встречаются у 20% пациентов.
Индометацин — производное индолуксусной кислоты, эффективное противовоспалительное средство. Наряду с блокадой ЦОГ угнетает активность фос-фолипаз А и С, уменьшает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.
При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде суспензии препарат всасывается в течение 4 ч на 90%. Всасывание из медленно высвобождающихся капсул происходит в течение 12 ч и составляет 90%.
Применяется при ревматических поражениях, подагре, анкилозирующем спондилите.
Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции. Для уменьшения выраженности раздражающего действия на слизистую оболочку желудка таблетки индометацина рекомендуют запивать молоком.
Пироксикам — производное группы оксикамов, относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ, наряду с этим угнетает миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, уменьшает образование свободных радикалов и угнетает функции лимфоцитов. Оказывает пролонгированное действие и назначается 1 раз в сутки.
Легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 3-5 ч после приема внутрь, хорошо связывается с белками плазмы крови. Побочные эффекты — типичные для других НПВС, встречаются у 20% пациентов.
Лорноксикам обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным действием. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, хорошо связывается с белками плазмы крови (99%), поэтому может вытеснять другие лекарственные средства из связи с альбуминами, повышая риск возникновения побочных эффектов. Выводится в виде неактивных метаболитов через желудочно-кишечный тракт и почки.
Из побочных эффектов следует отметить частые реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.
Мелоксикам — производное фенолкарбоксамида, обладает некоторой избирательностью в отношении ЦОГ-2, оказывает более слабое ульцерогенное действие гфи сохранении своих основных фармакологических свойств. Препарат медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Это облегчает использование препарата, особенно при ревматических заболеваниях, однако создает высокий риск кумуляции и развития токсических эффектов у больных с заболеваниями почек.
Нимесулид — отнгсительно селективный ингибитор ЦОГ-2, способный подавлять экспрессию гена ЦОГ-2. Нимесулид проявляет наименее выраженные кислотные свойства (рКа = 6,5), поэтому он не раздражает ткани, легко проникает в очаг воспаления и не оказывает нефротоксического действия. Фармакологически активный метаболит нимесулида (4-гидроксинимесулид) обеспечивает двухфазный длительный (8-12 ч) эффект угнетения ЦОГ-2. Нимесулид подавляет активность фосфодиэстеразы IV типа и металлопротеаз, поэтому он может применяться при аллергических заболеваниях (в том числе при аллергии на другие НПВС), при бронхиальной астме, менструальных и спастических болях, не оказывает разрушающего действия на суставные хрящи.
Целекоксиб - избирательный блокатор ЦОГ-2 (особенно при кратковременном приеме). Обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием. Применяется при лечении ревматоидного артрита и остеоартри-та. Значительно реже, чем неселективные НПВС, вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Не вызывает нарушений функции почек.
Рофекоксиб - производное фуранозы, избирательно и эффективно блокирует ЦОГ- 2.
К медленно действующим противоревматоидным средствам относятся препараты золота, D-пеницилламин, 4-аминохинолины (хлорохин и гидроксихлорохин).
Препараты золота используются для лечения ревматоидного артрита. Механизм противовоспалительного действия окончательно не выяснен. Установлено, что эти соединения угнетают активность макрофагов, а также уменьшают продукцию медиаторов воспаления иммунокомпетентными клетками, в том числе вызывают угнетение продукции интерлейкина-1.
Препараты золота избирательно накапливаются в синовиальных тканях, а также в печени, почках, селезенке, лимфатических узлах. При систематическом назначении терапевтический эффект проявляется через 4-6 мес.
Натрия ауротиомалат вводят внутримышечно, ауранофин - внутрь.
Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, энтероколит, металлический привкус во рту), угнетение кроветворения, нарушение функции почек (протеинурия), ге-патотоксическое действие, пигментация кожи.
Так же, как и препараты золота длительную ремиссию при ревматоидном артрите вызывает D-пеницилламин, который также оказывает выраженный терапевтический эффект через 3-4 мес лечения. Препарат назначают внутрь. Побочные эфекты D-пеницилламина ограничивают его применение (примерно 40% больных преждевременно прекращают лечение). D-пеницилламин может вызывать дерматиты, нарушения функции почек, угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, тромбоцитопения), возможен фиброз легких.
Менее токсичны, но и менее эффективны 4-аминохинолины — хлорохин (Хин-гамин, Делагил) и гидроксихлорохин (Плаквенил). При систематическом применении эти препараты начинают оказывать терапевтический эффект приблизительно через 1 мес. При их применении возможны тошнота, головная боль, нарушение зрения, протеинурия, дерматиты.
При ревматоидном артрите применяются также метотрексат и сульфасалазин.
Взаимодействие нестероидных противовоспалительных средств с другими лекарственными средствами
| Нестероидные противовоспалительные средства | Взаимодействующий препарат (группа препаратов) | Результат взаимодействия |
| Ацетилсалициловая кислота | Вальпроат натрия | Увеличение риска токсичности вальпроевой кислоты |
| Антиагреганты, антикоагулянты непрямого действия, гепарин, тромболитические препараты, цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон, цефотетан) | Повышение риска кровотечений | |
| Ванкомицин, аминогликозидные антибиотики | Повышение риска развития ототоксичности | |
| Пробенецид, сульфинпиразон | Повышение токсичности ацетилсалициловой кислоты | |
| Диклофенак- натрий Ибупрофен | Ацетилсалициловая кислота | Понижение биодоступности дикло-фенака и ибупрофена |
| НПВС (общие для всех препаратов) | β-Адреноблокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ Миотропные вазодилататоры | Снижение гипотензивного эффекта |
| Метотрексат | Снижение клиренса, увеличение токсичности метотрексата | |
| Антикоагулянты непрямого действия, гепарин, тромболитики | Увеличение риска кровотечений из жкт | |
| Калийсберегающие диуретики | Усиление риска гиперкалиемии |
Основные препараты
| Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
| кислота ацетилсалициловая | Аспирин | Таблетки по 0,25 и 0,5 г; кишечнорастворимые | Принимают внутрь по 0,25—0,5 г 3-4 раза в день за 30—40 мин до |
Окончание таблицы
| (Acidum acetyl -salicylicum) | таблетки по 0,325 г | еды, запивая молоком, щелочным питьем или достаточным количеством воды | |
| Ибупрофен (Ibuprofenum) | Бруфен | Таблетки по 0,2 г, покрытые оболочкой | Таблетки не разжевывать и не разламывать! Принимают внутрь за 30—40 мин до еды, запивая стаканом воды. После приема не следует ложиться в течение 15— 20 мин |
| Диклофенак-натрий (Diclofenac-natrium) | Вольтарен Ортофен | Таблетки по 0,025 г, покрытые оболочкой; таблетки ретард по 0,075 г; 10% мазь в тубах по 40 г | Таблетки проглатывают не разжевывая после еды, по 0,025— 0,05 г 2-3 раза в день |
| Нимесулид (Nimesulidum) | Нимулид | Таблетки по 0,1 г; линг-вальные таблетки по 0,1 г; трансдермальный гель 1% в тубе по 30,0; детская суспензия 1% во флаконах по 50 мл | Максимальная доза — 5 мг/кг/сут. Таблетки принимают 2 раза в день (200 мг утром и 100 мг на ночь). Лингвальную таблетку помещают на язык при острой боли. Геяь (столбик 3 см) наносят на кожу 3-4 раза в сутки. Детскую суспензию дают (в мерной ложке) на ночь или 2 раза в сутки |
Глава 34.