Противовирусные средства

Химиотерапевтические препараты, применяемые при вирусных инфекциях, классифицируют в зависимости от направленности действия на различные ста­дии взаимодействия вирусной частицы с клетками макроорганизма (табл. 39.1., рис. 39.1).

Таблица 39.1.Классификация противовирусных средств

Стадия взаимодействия	Группа	Препараты
Адсорбция и проникновение вируса в клетку	Препараты иммуноглобули­нов	Гамма-глобулин Сандоглобулин
Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Депротеинизация вируса	Производные адамантана	Амантадин, ремантадин
Образование активных белков из неактивного полипротеина	Аналоги нуклеозидов	Ацикловир, ганцикловир Фамцикловир, валацикло-вир
Рибавирин, идоксуридин Видарабин
Зидовудин, ламивудин Диданозин, зальцитабин
Производное фосфорно-муравьиной кислоты	Фоскарнет натрия
Синтез структурных белков вируса	Производные пептидов	Саквинавир, индинавир

Гамма-глобулин (иммуноглобулин G) содержит специфические антите­ла к поверхностным антигенам вируса. Препарат вводится внутримышечно 1 раз в 2-3 нед для профилактики гриппа, кори в период эпидемии. Другой препарат человеческого иммуноглобулина G — Сандоглобулин — вводится внутривенно 1 раз в месяц по тем же показаниям. При применении препаратов возможно разви­тие аллергических реакций.

Римантадин (Ремантадин) иАмантадин (Мидантан) являются трицик-лическими симметричными адамантанаминами. Применяют препараты с целью раннего лечения и профилактики гриппа типа А₂ (азиатский грипп). Назначают внутрь. К наиболее выраженным побочным эффектам препаратов относятся: бес­сонница, нарушения речи, атаксия и другие нарушения центральной нервной системы.

Рибавирин (Виразол, Рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. В организме препарат фосфорилируется, превращаясь в моно- и трифосфат. Моно-

фосфат рибавирина является конкурентным ингибитором инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит к угнетению синтеза гуаниновых нуклеотидов, а три-фосфат ингибирует вирусную РНК-полимеразу и нарушает образование мРНК. В результате подавляется репликация как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов.

Рибавирин применяется при гриппе типа А и В, герпесе, гепатите А, гепатите В в острой форме, кори, а также инфекциях, вызванных респираторно-синтици-альным вирусом. Препарат применяется внутрь и ингаляционно. При примене­нии препарата возможны бронхоспазм, брадикардия, остановка дыхания (при ингаляциях). Кроме того, отмечаются кожные сыпи, конъюнктивит, тошнота, боли в животе. Рибавирин оказывает тератогенное и мутагенное действие.

Идоксуридин (Керецид) — синтетический аналог тимидина. Препарат встраивается в молекулу ДНК, в связи с чем подавляет репликацию некоторых ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местно при герпетическом

кератите. Для лечения герпетического кератита препарат апплицируют на рогови­цу (0,1% раствор или 0,5% мазь). Препарат может вызывать контактный дерматит век, помутнение роговицы, аллергические реакции. Идоксуридин является высо­котоксичным препаратом, поэтому для резорбтивного действия не используется.

Видарабин (Аденин арабинозид) — синтетический аналог аденина. Про­никнув в клетку, препарат фосфорилируется с образованием трифосфатного производного, которое ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, что приводит к подавлению репликации ДНК-содержащих вирусов. Сродство к вирусной ДНК-полимеразе у видарабина значительно выше, чем к ДНК-полимеразе клеток мле­копитающих, поэтому он наименее токсичен из аналогов нуклеозидов.

Видарабин применяется при герпетическом энцефалите (вводят внутривен­но) и при герпетическом кератите (местно в виде мазей). Из побочных эффектов возможны диспептические явления, кожные сыпи, нарушения со стороны цент­ральной нервной системы (атаксия, галлюцинации и др.).

Ацикловир (Зовиракс, Виролекс) — синтетический аналог гуанина. После внедрения в пораженную вирусом клетку препарат фосфорилируется вирусной тимидинкиназой и превращается в ацикловир-монофосфат, который под влия­нием тимидинкиназы клетки хозяина превращается в ацикловир-дифосфат, а за­тем в активную форму ацикловир-трифосфат, ингибирующий вирусную ДНК-по­лимеразу, что приводит к нарушению синтеза вирусной ДНК.

Избирательность противовирусного действия ацикловира связана во-первых с тем, что он фосфорилируется только вирусной тимидинкиназой (в здоровых клетках препарат неактивен), а во-вторых, чувствительность вирусной ДНК-по-лимеразы к ацикловиру в сотни раз выше, чем к аналогичному ферменту в клет­ках макроорганизма.

Ацикловир избирательно подавляет репликацию вируса простого и опоясыва­ющего герпеса. При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют местно в виде 5% крема; в глазной практике при герпетическом кератите - в виде 3% глазной мази. При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь. При приеме внутрь препарат всасывается из желудочно-кишечного трак­та не полностью (примерно, 20%). Внутривенно препарат применяют для профи­лактики и лечения герпетических поражений у больных с иммунодефицитом, а также для профилактики герпетической инфекции при пересадке органов у боль­ных с тяжелыми нарушениями иммунной системы.

При приеме ацикловира внутрь возможны диспептические расстройства, го­ловная боль, аллергические реакции. При внутривенном введении препарата воз-

можны обратимые неврологические нарушения (спутанность сознания, галлю­цинации, возбуждение и др.). Иногда наблюдаются нарушения функций печени и почек. При местном применении возможно ощущение жжения, шелушение, сухость кожи.

Ганцикловир — синтетический аналог 2-дезоксигуанозинового нуклеози-да. Препарат близок по структуре к ацикловиру. В отличие от ацикловира ган­цикловир более эффективен и, кроме того, действует не только на вирусы герпе­са, но и на цитомегаловирус (ЦМВ). В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается сначала в монофосфат при участии фермента — фосфотрансфера-зы вируса (тимидинкиназа цитомегаловируса малоактивна), а затем в трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса и включается в вирусную ДНК, что приводит к прекращению ее элонгации и торможению репликации вируса. По­скольку фосфотрансфераза имеется также в клетках макроорганизма, ганцикло­вир способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, что обуславливает высо­кую токсичность препарата.

Ганцикловир применяется для лечения цитомегаловирусного ретинита, ЦМВ-инфекции у больных СПИДом, ЦМВ-инфекции у онкологических больных с иммуносупрессией, а также для профилактики ЦМВ-инфекции после трансплан­тации органов. Препарат применяется внутрь и внутривенно.

Главные побочные эффекты ганцикловира — нейтропения, анемия, тромбо-цитопения. Иногда отмечаются нарушения со стороны сердечно-сосудистой си­стемы (аритмии, артериальная гипо- или гипертензия), нервной системы (судо­роги, тремор и т.д.).

Препарат может нарушать функции печени и почек.

Фамцикловир — синтетический аналог пурина. В организме препарат ме-таболизируется с образованием активного метаболита-пенцикловира, который в клетках, инфицированных вирусами герпеса и ЦМВ, последовательно фосфори-лируется, а затем ингибирует синтез вирусной ДНК, что приводит к подавлению репликации вируса.

Применяется фамцикловир при опоясывающем герпесе и постгерпетической невралгии. При применении препарата возможны: головная боль, тошнота, ал­лергические реакции.

Валацикловир (Валтрекс) - валиловый эфир ацикловира. При первом прохождении через печень превращается в ацикловир, который после фосфори-лирования оказывает противогерпетическое действие. Валацикловир отличается от ацикловира большей биодоступностью при энтеральном приеме (примерно 54%). Применяется препарат внутрь.

Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир, AZT) - синтетический аналог ти-мидина, подавляющий репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В клетках, инфицированных вирусом, зидовудин под действием вирусной ти-мидинкиназы превращается в монофосфат, а затем под влиянием ферментов клетки хозяина в ди- и трифосфат. Зидовудин-трифосфат ингибирует вирусную ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу), препятствуя образованию ДНК из вирусной РНК. В результате подавляется синтез мРНК и, соответственно, ви­русных белков.

Избирательность противовирусного действия зидовудина связана с тем, что обратная транскриптаза ВИЧ в 20—30 раз более чувствительна к ингибирующему действию препарата, чем ДНК-полимераза клеток макроорганизма.

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, однако под­вергается биотрансформации при «первом прохождении» через печень. Биодос-

гупность составляет 65%. Проходит через плацентарный и ГЭБ. t_1/2 составляет 1 ч. Выводится почками.

Назначается внутрь по 0,1 г 5-6 раз в день.

Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, лейкопению, тромбоцитопению. При применении препарата наблюдаются головная боль, воз­буждение, бессонница, диарея, высыпания на коже и лихорадка.

Ламивудин, диданозин и залцитабин аналогичны зидовудину по фармакологическому действию.

Фоскарнет натрия — производное фосфорномуравьиной кислоты. Пре­парат ингибирует ДНК-полимеразу вирусов. Применяется при цитомегаловирус-ном ретините у больных СПИДом.

Кроме того, препарат используется в случае неэффективности ацикловира при герпетической инфекции. Для проявления противовирусной активности фоскар-нету не требуется фосфорилирование вирусной тимидинкиназой, поэтому он ингибирует ДНК-полимеразу вируса герпеса даже у ацикловирустойчивых штам­мов, характеризующихся дефицитом тимидинкиназы.

Фоскарнет вводится внутривенно. Препарат характеризуется нефро- и гема-тотоксичностью. При его применении могут возникать лихорадка, тошнота, рво­та, понос, головные боли, судороги.

К группе средств, нарушающих синтез структурных белков вируса, относятся препараты, ингибирующие протеазы ВИЧ. По химической структуре ингибито­ры ВИЧ протеаз являются производными пептидов.

Синтезированы ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. К ним относятся невирапин, делавирдин и др.

Функция протеазы ВИЧ заключается в расщеплении полипептидной цепочки структурного белка ВИЧ на отдельные фрагменты, необходимые для построения вирусной оболочки. Ингибирование этого фермента приводит к нарушению об­разования структурных элементов вирусного капсида. Репликация вируса замед­ляется. Избирательность противовирусного действия препаратов этой группы обусловлена тем, что протеаза ВИЧ по структуре существенно отличается от ана­логичных ферментов человека.

В медицинской практике используются следующие препараты: саквинавир (Инвираза), нельфинавир (Вирасепт), индинавир (Криксиван), л о п и -на в ир и др. Назначаются препараты внутрь. При применении препаратов могут быть диспептические расстройства, повышение активности печеночных трансаминаз.

Интерферонами называют группу эндогенных низкомолекулярных гли-копротеинов, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них ви­русов, а также ряда биологически активных веществ эндогенного и экзогенного происхождения.

Впервые интерферон был открыт в 1957 г., когда было обнаружено, что клет­ки, инфицированные вирусом гриппа, начинают вырабатывать и выделять в ок­ружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов в клет­ках. Это послужило основанием считать его одним из важнейших эндогенных факторов защиты организма от первичной вирусной инфекции. Впоследствии была выявлена иммуномодулирующая и противоопухолевая активность интер­ферона.

Известны 3 основных типа интерферонов: а-интерферон (с разновидностями α, и α₂), (β- и γ-интерфероны. α-Интерферон продуцируется лейкоцитами, β - фибробластами, а γ — Т-лимфоцитами, продуцирующими лимфокины.

Механизм противовирусного действия интерферонов связан с тем, что они стимулируют выработку рибосомами клеток хозяина ферментов, которые тормо­зят трансляцию вирусной мРНК и, соответственно, синтез вирусных белков. В результате репродукция вирусов подавляется.

Интерфероны характеризуются широким спектром противовирусного дей­ствия.

В качестве противовирусных средств в основном применяют препараты α-ин-терферонов.

Интерферон — лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека. Применяется для профилактики и лечения гриппа, а также других острых респи­раторных инфекций (ОРВИ). Растворы препарата закапывают в носовые ходы.

Интерлок — очищенный α-интерферон, полученный из донорской крови человека (с помощью биосинтетических технологий). Применяется в виде глаз­ных капель для лечения вирусных заболеваний глаз (кератитов, конъюнктиви­тов), вызванных герпетической инфекцией.

Реаферон - рекомбинантный интерферон-альфа, получаемый генно-ин­женерным способом. Применяют реаферон при вирусных и опухолевых заболе­ваниях. Препарат эффективен при вирусном гепатите, конъюнктивите, кератите, а также хроническом миелолейкозе. Имеются также данные о применении реа-ферона в комплексной терапии рассеянного склероза. Применяется препарат внутримышечно, субконъюнктивально и местно.

Интрон А — рекомбинантный интерферон альфа-2Ь. Применяют препа­рат при множественной миеломе, саркоме Капоши, волосато-клеточном лейко­зе и других онкологических заболеваниях, а также при хроническом гепатите В и С, синдроме приобретенного иммунодефицита. Вводится под кожу и внут­ривенно.

Бетаферон (Интерферон бета-lb) представляет собой негликозилирован-ную форму человеческого интерферона-бета. Является лиофилизированным бел­ковым продуктом, получаемым методом рекомбинации ДНК. Препарат исполь­зуется в комплексной терапии рассеянного склероза. Вводится подкожно.

При применении интерферонов возможны гематологические нарушения (лей-ко- и тромбоцитопения), кожные аллергические реакции, гриппоподобное со­стояние (повышение температуры, озноб, миалгия, головокружение).

Индукторы интерферона (интерфероногены) — вещества, которые при введении в организм стимулируют образование эндогенного интерферона. Часто интерфероногенное действие сочетается с иммуномодулирующей активностью.

Интерфероногенной активностью обладают некоторые препараты липополи-сахаридной природы (Продигиозан), низкомолекулярные полифенолы, флуоре-ны и др. Иммуномодулирующей активностью, сопровождающейся индукцией интерферона, обладает производное бензимидазола - дибазол.

К индукторам интерферона относятся полудан и неовир.

Полудан - полиаденилуридиловая кислота. Препарат применяют у взрос­лых при вирусных заболеваниях глаз. Назначают в виде глазных капель и инъек­ций под конъюнктиву.

Неовир - натриевая соль 10-метиленкарбоксилат-9-акридина. Препарат ис­пользуют для лечения хламидийной инфекции. Вводят внутримышечно.

Гл aва 40.