Наркотические анальгетики с сохранённой циклической структурой морфина

Формально молекулу морфина можно представить, как совокупность двух циклических систем – фенантреновой и изохинолиновой. Молекула данного алкалоида состоит из пяти конденсированных колец: А – бензольное кольцо, B и С – частично ненасыщенные циклогексановые кольца, D – пиперидиновое кольцо, E – дигидрофурановое кольцо.

Молекула морфина содержит две гидроксильные группы:фенольный гидроксил, связанный с 3-м атомом углерода, и спиртовой, связанный с 6-м. В ней имеются двойная связь между 7-м и 8-м атомами, оксигруппа между 4-ми 5-м атомами и третичная аминогруппа в 17-м положении. Молекула морфина асимметрична и содержит 5 центров хиральности: 5R , 6S , 9R , 13S , 14R.

Наркотические анальгетики с сохранённой циклической структурой морфина имеют ту же циклическую структуру, что и морфин и отличаются от него лишь функциональными группами. Модификация функциональных групп по-разному влияет на фармакологическую активность.

Фенольный гидроксил в положении 3 важен для анальгетической активности, так как участвует во взаимодействии анальгетика с опиоидными рецепторами. Удаление данной функциональной группы уменьшает анальгетическую активность в 10 раз. Образование простого эфира также уменьшает активность, причём тем сильнее,чем больший размер имеет радикал в образующемся соединении.

Образование сложного эфира немного увеличивает активность. Ацетилирование двух гидроксильных групп в молекуле морфина увеличивает активность в 2 раза (из-за увеличения липофильности молекулы).

Спиртовой гидроксил в положении 6не требуется для проявления анальгетической активности. Удаление, образование простого эфира (с небольшим алкильным радикалом), сложного эфира увеличивает активность.

Двойная связь в кольце Сне требуется для проявления анальгетической активности. При одновременном восстановлении двойной связи и окислении спиртового гидроксила активность увеличивается в 5–6 раз (только при окислении OH-группы активность уменьшается!), а при дополнительном введении ещё и OH -группы в 14-е положение активность возрастает в 10 раз.

Атом кислорода (кольцо Е). Расщепление кольца Е приводит к уменьшению активности (0,13 от активности морфина).

Третичная аминогруппа.Удаление метильного радикала при атоме азота уменьшает активность в 20 раз. Четвертичный аммониевый аналог морфина с метильной группой неактивен при приёме внутрь, но обладает такой же активностью, что и морфин при непосредственном введении в ЦНС. Замещение метильного радикала на больший уменьшает активность, но замещение на арилалкильный радикал увеличивает её – фенэтилнорморфин значительно активнее морфина.

Замещение метильного радикала на аллильный, циклопропилметильный или циклобутилметильный приводит к превращению вещества из агониста в антагонист опиоидных рецепторов. Одним из таких соединений является налоксон – лекарственное средство, используемое в качестве антидота при отравлении наркотическими анальгетиками:

Добавление колец. Присоединение к циклической системе морфина ещё одного кольца между 6-м и 14-м атомами углерода значительно повышает анальгетическую активность. Исходным веществом для получения подобных соединений является орипавин – метаболит опийного алкалоида тебаина.

Орипавин (диен) вступает в реакцию Дильса-Альдера с соответствующими диенофилами, например метилвинилкетоном, с образованием соединений,называемых тевинолами, орвинолами, мостиковыми производными орипавина (bridged oripavine derivatives) или соединениями Бентли, поскольку впервые они были получены в 1960-х годах K.W. Bentley. Анальгетическая активность данных соединений очень высока. Например, активность н-пропильного производного превышает активность морфина в 3200 раз, н-бутильного – в 5200 раз, а изопентильного – в 9200 раз.

Замещение метильной группы у атома азота в мостиковых производных орипавина на метилциклопропильную группу приводит к образованию смешанных агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов. Например, бупренорфин является частичным агонистом мю-рецепторов и антагонистом каппа₁ -рецепторов. Как агонист данное вещество в 25–50 раз активнее морфина. Его период полувыведения равен 5 часов. Бупренорфин используется как анальгетик, а также как средство заместительной терапии при лечении наркомании.

Синтетические наркотические анальгетики

Для проявления фармакологической активности необязательно наличие полной циклической структуры морфина. Установлено, что анальгетическая активность обусловлена определённой группировкой атомов, называемой «анальгезиофорной группой».

Согласно правилу Беккета-Кейзи, сформулированному ещё задолго до открытия механизма действия наркотических анальгетиков, для появления анальгетической активности соединение должно иметь:

· четвертичный атом углерода;

· ароматический радикал при данном атоме углерода;

· третичную аминогруппу, находящуюся на расстоянии эквивалентном двум sp³-гибридным атомам углерода.

Фрагменты, входящие в состав анальгезиофорной группы, необходимы для взаимодействия наркотических анальгетиков с опиоидными рецепторами. Так, фенильный радикал обуславливает гидрофобное взаимодействие с рецептором, а протонированная аминогруппа – ионное. Величина pK_BH+ аминогруппы должна находиться в интервале 7,8–8,9 (морфин – 8,0; трамадол – 8,3; фентанил – 8,4; петидин – 8,7). Это связано с тем, что при физиологических значениях рН наркотический анальгетик должен находиться как в ионизированной, так и в неионизированной форме. Ионизированная форма взаимодействует с опиоидными рецепторами, а неионизированная участвует в транспорте вещества через биологические мембраны. Этиленовая цепочка, входящая в состав анальгезиофорной группы, обуславливает оптимальное расстояние между центрами связывания наркотического анальгетика с рецептором.

Исследования связи структуры наркотических анальгетиков и их активности привели к созданию большого количества более активных и обладающих меньшим количеством побочных эффектов наркотических анальгетиков, имеющих более простую структуру, чем морфин. Важнейшие группы синтетических наркотических анальгетиков перечислены ниже:

· производные морфинана;

· производные 4-фенилпиперидина;

· производные 4- анилидопиперидина;

· производные арилциклогексаноламина;

· производные 5,9-диметилбензоморфана;

· производные аминотетралина;

· производные дифенилпропиламина.

Производные морфинана – группа наркотических анальгетиков, которые отличаются от морфина отсутствием кольца Е (кислородного мостика между С₄ и С₅).

Одним из производных морфинана является буторфанол. Данное лекарственное средство применяют парентерально и интраназально (при мигрени). Буторфанол – агонист каппа- и антагонист мю-опиоидных рецепторов. По активности превосходит морфин. В меньшей степени вызывает физическую

Производные 4-фенилпиперидина – группа наркотических анальгетиков, молекулы которых образуются при удалении из молекулы морфина колец B, C и E. Представители данной группы анальгетиков могут существовать в двух различных конформациях. Конформация с фенильным радикалом в аксиальном положении более устойчива и способна связываться с опиоидными рецепторами. В основе структуры производных 4-фенилпиперидина лежит пиперидиновый цикл, содержащий метильную группу при атоме азота. В положениях 2 и 5 могут присутствовать алкильные (метильные) радикалы. Замена пиперидинового цикла на пяти- или семичленный цикл сохраняет активность. В 4-м положении цикла находится фе-нильный радикал. Увеличение размера данного заместителя (например, до нафтильного) и замена его на гетероароматический остаток (за исключением 2-фурила или 2-тиенила) приводят к уменьшению активности. Введение заместителей в ароматический радикал также обычно уменьшает анальгетическую активность. Анальгетики – производные 4-фенилпиперидина являются сложными эфирами. Оптимальным ацильным остатком является остаток пропионовой кислоты. Увеличение атомов углерода в ацильном остатке уменьшает активность. Сложноэфирная группа может быть заменена алкокси- или кетогруппой

Простейшим представителем 4-фенилпиперидинов является петидин (меперидин). Данное лекарственное средство было синтезировано Otto Eislib (Германия) в 1932 г. как потенциальный спазмолитик. Позже в СССР И.Н. Назаровым создан тримеперидин (промедол), представляющий собой диметильное производное петидина.

Некоторые производные петидина используются в качестве противодиарейных средств. Например, лоперамид, разработанный компанией Janssen Pharmaceutica, содержит в молекуле фрагмент 4-фенилпиперидина, соединённый с остатком N,N-диметиламида 2,2-дифенилбутановой кислоты. В отличие от анальгетиков –производных 4-фенилпиперидина данное лекарственное средство не является сложным эфиром и содержит в фенильном радикале заместитель (атом хлора). Лоперамид связывается с мю-рецепторами в стенке кишечника и угнетает моторику ЖКТ. Он не проникает через гематоэнцефалический барьер и поэтому не обладает анальгетическим действием. Лоперамид является лекарственным средством безрецептурного отпуска.

Производные 4-анилидопиперидина – группа наркотических анальгетиков, которые можно рассматривать, как производные 4-фенилпиперидина, содержащие дополнительный атом азота между пиперидиновым циклом и фенильным радикалом. Структура данных наркотических анальгетиков неполностью соответствует правилу Беккета-Кейзи. К 4-анилидопиперидинам относятся фентанил (R₁ = H ) и другие «фентанилы» (R₁ = CH₂OCH₃ и др.), отличающиеся друг от друга радикалом, связанным с этильной группой, присоединённой к атому азота.

Все 4-анилидопиперидины являются селективными агонистами мю-рецепторов и обладают очень высокой анальгетической активностью.

Фентанил превосходит морфин по анальгетической активности в 100 раз. Данное лекарственное средство (вместе с дроперидолом) применяют для нейролептаналгезии. Молекула фентанила значительно более гидрофобна (lgP = 2,3), чем молекула морфина (lgP = – 0,1). Данный анальгетик хорошо всасывается через кожу, поэтому с середины 1990-х формой выпуска фентанила являются также трансдермальные терапевтические системы (Дюрогезик и др.), представляющие собой пластырь, содержащий резервуар для лекарственного средства, изготовленный из водного геля на основе гидроксиэтилцеллюлозы, и специальную мембрану, контролирующую высвобождение фентанила. Подобные лекарственные средства используют для купирования сильного хронического болевого синдрома, вызванного, например, онкологическими заболеваниями.

Производные арилциклогексаноламина.Представителем арилциклогексаноламинов является трамадол, синтезированный в 1962 г. Куртом Фликом (K. Flick ), сотрудником компании Grünenthal, при создании противокашлевого лекарственного средства, которое по химическому строению представляло бы упрощённую структуру кодеина. Полученное соединение обладало противокашлевым действием, но из-за анальгетических свойств и более низкой способности вызывать привыкание вошло в медицинскую практику в качестве анальгетика. Трамадол является наиболее часто применяемым моноанальгетиком центрального действия.

Производные 5,9-диметилбензоморфана. Отличаются от морфина отсутствием колец С и Е. Одним из производных 5,9-диметилбензоморфана является пентазоцин – сильный агонист каппа-рецепторов и слабый агонист-антагонист мю-рецепторов.

Производные аминотетралина образуются при удалении колец C , D и E . Представителем данной группы наркотических анальгетиков является дезоцин.

Производные дифенилпропиламина являются ациклической версией 4-фенилпиперидинов.

Метадон используется в некоторых странах как средство заместительной терапии у наркоманов. Является мю-агонистом, по активности равен морфину, но может применяться перорально и действует до 19 часов. Декстропропоксифен обладает относительно невысокой анальгетической активностью (90–120 мг эквивалентны 60 мг кодеина) и является (+)-энантиомером пропоксифена. Левовращающий энантиомер данного вещества не обладает анальгетической активностью и применяется в качестве противокашлевого средства.