Заболевания, обусловленные нарушениями транспорта электролитов через мембранные ионные каналы

Муковисцидоз (кистозый фиброз) - аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся генерализованным метаболическим дефектом с поражением экзокринных желез (слюнных, потовых, поджелудочной железы), семенников и кишечника. В Европе частота муковисцидоза среди новорожденных составляет 1:2500, но он редко выявляется в восточных популяциях и у черного африканского населения. В России частота муковисцидоза у новорожденных – 1:5000-10000.

Муковисцидоз обусловлен мутациями гена 7q31-32, кодирующего белок, названный муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости (МТРП). Известно более 1000 мутаций в гене муковисцидоза, из них 200–300 патологических.

В нормальном слизеобразующем эпителии открытие каналов для ионов хлора происходит в ответ на повышение концентрации цАМФ, активирующего протеинкиназу. Фосфорилирование муковисцидозного трансмембранного белка-регулятора проводимости приводит к открытию каналов, необходимых для секреции хлоридов, воды и натрия. При мутации δF508 муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости отсутствует на клеточной поверхности, поэтому клетки не способны секретировать воду и хлориды, слизь становится очень вязкой. Аномально густой вязкий секрет слизистых желёз закупоривает протоки желёз (отсюда название муковисцидоз), что приводит к развитию патологии поджелудочной железы и лёгких. Концентрация хлоридов в поте больных муковисцидозом повышена в 3–5 раз. Повышение уровня солей натрия до 60 мэкв/л в секрете потовых желез позволяет поставить диагноз кистозного фиброза.

Особенность муковисцидоза - крайняя вариабельность клинических проявлений по локализации, возрасту манифестации и тяжести болезни. Клинически выделяют кишечную, бронхолёгочную и смешанную формы муковисцидоза. У новорождённых детей, больных муковисцидозом может развиваться мекониальный илеус.

Кишечная форма характеризуется нарушением пищеварения из-за недостаточного поступления в кишечник ферментов поджелудочной железы, расщепляющих жиры. Нарушение функции поджелудочной железы обнаруживается у 80% пациентов. Закупорка выводных протоков поджелудочной железы вязким секретом ведет к снижению количества панкреатических липаз в кишечнике, нарушению расщепления жиров и развитию стеаторреи, вздутию живота, появлению обильного, жирного, зловонного стула. В дальнейшем происходит поражение печени (стеатоз, холестатический гепатит). Нарушение всасывания липидов вызывает тяжёлый дефицит жирорастворимых витаминов (А, D, К), дети отстают в физическом развитии.

Бронхолёгочная форма диагностируется в 15–20% случаев, связана с образованием в просвете дыхательных путей вязкого секрета, что вызывает их обструкцию, нарушение функции мерцательного эпителия и ателектазы, присоединение бактериальной инфекции (в раннем возрасте основной возбудитель - Staphylococcus aureus, у старших детей - Pseudomonas aeruginosa). Хроническое воспаление в ткани лёгких приводит к обструкции дистальных дыхательных путей, бронхоэктазам и диффузной обструктивной эмфиземе. Возможно развитие спонтанного пневмоторакса. Формирующаяся легочная гипертензия ведет к развитию легочного сердца, обусловливающего смерть больных. Еще 20 лет назад пациенты редко доживали до подросткового возраста, сегодня многие доживают до взрослого возраста, но продолжительность жизни низкая.

Смешанная форма - наиболее распространённая форма муковисцидоза (65–75% случаев). При этой форме наблюдают сочетание симптомов бронхолёгочной и кишечной форм.

Мекониальный илеус - избыточное накопление в кишечнике густого вязкого мекония, что приводит к развитию полной кишечной непроходимости в первые дни жизни ребёнка. Осложнения илеуса: заворот, прободение, атрезия тонкой кишки, гангрена, мекониальный перитонит. Иногда перфорация кишки происходит внутриутробно, и ребёнок рождается с признаками мекониального перитонита.

Возможно наличие и других симптомов, патогенетически связанных с основным дефектом. Для пациентов опасно перегревание - избыточное выведение электролитов потовыми железами повышает риск теплового удара. У большинства больных наблюдают поражение воздухоносных пазух с признаками хронического синусита. 95% мужчин с муковисцидозом бесплодны из-за атрофии семявыносящих протоков, яички не изменены. Способность женщин с муковисцидозом к зачатию снижена в связи со сгущением слизистой пробки цервикального канала. На течение беременности могут неблагоприятно влиять изменения лёгких.

Морфологическая картина при муковисцидозе разнообразна.

Поджелудочная железа - плотная, с множественными кистами, очагами некроза и жировой инфильтрации, эпителий желёз атрофирован, протоки закупорены секретом, иногда содержат камни. Развивается прогрессирующий фиброз. У детей, умерших в раннем возрасте, изменения могут быть выражены минимально. У старших детей и взрослых возможна полная атрофия экзокринной части - среди фиброзной и жировой ткани в поджелудочной железе видны лишь островки Лангерханса. Атрофия эндокринной части поджелудочной железы относительно редка; клинические признаки сахарного диабета наблюдают не более чем у 5% больных муковисцидозом.

Лёгкие - эмфизематозно вздуты, содержат участки ателектазов. Бронхи и бронхиолы расширены, заполнены вязким секретом. Микроскопически - диффузное расширение бронхов и бронхиол, формирование бронхоэктазов, обтурация просветов бронхов слизистым секретом с большим количеством воспалительных клеток и микроорганизмов, в легких - очаги бронхопневмонии, хронические абсцессы, пневмосклероз и эмфизема.

Печень - холангит и очаговый фиброз, при длительном течении заболевания возможно развитие билиарного цирроза (5% случаев).

Мекониальный илеус - резкое расширение петель тонкой кишки за счёт заполнения их густым вязким тёмно-зелёным меконием, более выраженное в проксимальных отделах подвздошной кишки, спадение толстой кишки со сдавлением ворсин меконием. Просветы слизистых желёз заполнены густым секретом. Эпителиальные клетки уплощены, атрофичны. Возможно внутриутробное развитие мекониального перитонита - воспалительной реакции с гигантскими клетками инородных тел и образованием кальцификатов.

Слюнные железы - прогрессирующее расширение протоков, плоскоклеточная метаплазия эпителия, атрофия желёз, фиброз, возможно образование камней в протоках.

6). Мутации генов морфогенетического контроля приводят к многообразным врождённым порокам развития (табл. 7, 8).

Таблица 7