Механизмы передачи сигналов в клетку. Рецеторы клеточной адгезии. Аденилатциклазная система, инозитолфосфатная система. Каталитические и внутриклеточные рецепторы

В плазматической мембране эукариотических клеток содержится множество специализирован­ных рецепторов, которые, взаимодействуя с лигандами, вызывают специфические клеточ­ные ответы. Одни рецепторы связывают сигнальные молекулы — гормоны, нейромедиаторы, другие — питательные вещества и метабо­литы, третьи — участвуют в клеточной адгезии. Этот класс включает рецепторы, необходимые для узнавания клетками друг друга и для их ад­гезии, а также рецепторы, ответственные за свя­зывание клеток с белками внеклеточного мат­рикса, такими как фибронектин или коллаген.

Способность клеток к специфическому вза­имному узнаванию и адгезии важна для эмбри­онального развития. У взрослого человека адге­зивные взаимодействия «клетка—клетка» и «клетка—матрикс» продолжают оставаться суще­ственными для поддержания стабильности тка­ней. В многочисленном семействе рецепторов клеточной адгезии наиболее изучены интегрины, селектины и кадгерины.

Интегрины- обширное суперсемейство гомологичных рецепторов клеточной поверхности для молекул межклеточного матрикса, таких как коллаген, фибронектин, ламинин и др. Являясь трансмембранными белками, они взаимодействуют как с внеклеточными молекулами, так и с внутриклеточными бел­ками цитоскелета. Благодаря этому интегрины участвуют в передаче информации из вне­клеточной среды в клетку, определяя таким образом направление её дифференцировки, форму, митотическую активность, способность к миграции. Передача информации может идти и в обратном направлении - от внутрикле­точных белков через рецептор во внеклеточ­ный матрикс.

Идентифицировано примерно 20 разных чле­нов семейства рецепторов в разных типах клеток. Примеры некоторых интегринов:

• рецепторы для белков внеклеточного матрикса. Они связываются с гликопротеиновыми компонентами внеклеточного матрикса, в частности с фибронектином, ламинином и витронектином;

• интегрины тромбоцитов (IIb и IIIа) участву­ют в агрегации тромбоцитов, происходящей при свёртывании крови;

• лейкоцитарные белки адгезии. Для того что­бы мигрировать к месту инфекции и воспа­ления, лейкоциты должны вступить во вза­имодействие с эндотелиальными клетками сосудов. Это взаимодействие может опос­редовать связывание Т-лимфоцитов с фибробластами при воспалении.

Интегрины — гетеродимеры, а каждая субъе­диница (α,β) содержит один трансмембранный домен (рис. 5-26). Индивидуальные интегрины строго специфич­ны. Центр связывания интегринов образован вне­клеточными доменами α- и β-субъединиц. Ин­тегрины узнают и связываются с белками, содер­жащими определённую аминокислотную последо­вательность -Арг-Гли-Асп-, присутствующую в ряде матриксных белков (фибронектин, фибрино­ген, ламинин, коллаген I типа и другие). Эффект связывания усиливается в присутствии ионов Са²⁺и Mg²⁺.

рис. 5-26. Рецептор фибронектина. Рецептор фибронектина принадлежит к семейству интегринов. Каждая субъединица имеет единственный трансмембранный домен, короткий цитоплазматический и протяжённый N-внеклеточный домены. Обе субъединицы (α,β) интегрина гликозилированы и удерживаются вместе нековалентными связями.

α-Субъединица синтезируется в виде одной полипептидной цепи, затем расщепляемой на малую трансмембранную цепь и большую внеклеточную цепь, соединённые дисульфидными мостиками. α,β-Субъединица содержит 4 повтора из 40 аминокислотных остатков каждый.

α-Субъединицы богаты цистеином и содержат множество внутрицепочечных дисульфидных связей (на рисунке не показаны). Связываясь с фибронектином снаружи и с цитоскелете внутри клетки, интегрин действует как трансмембранный линкер

Кадгерины и селектины— семейства трансмем­бранных Са²⁺-зависимых гликопротеинов, участву­ющих в межклеточной адгезии. Три возможных способа участия рецепторов этого типа в межкле­точной адгезии представлены на рис. 5-27.

Рис. 5-27 Способы взаимодействия между молекулами клеточной поверхности в процессе межклеточной адгезии

Кадгерины разных тканей очень схожи, гомологичные аминокислотные последовательности составляют 50—60%. Каждый рецептор имеет один трансмембранный домен. В отсутствие Са²⁺ конформация кадгеринов меняется, и они становятся доступными для протеолитических ферментов, которые их расщепляют. Наиболее полно охарактеризованы 3 группы кадгериновых рецепторов:

-Е-кадгерин находится на поверхности мно­гих клеток эпителиальных и эмбриональных тканей;

-N-кадгерин локализован на поверхности нервных клеток, клеток сердца и хрусталика;

- Р-кадгерин расположен на клетках плацен­ты и эпидермиса.

Кадгерины играют важную роль при началь­ной межклеточной адгезии, на стадиях морфо-и органогенеза. Они обеспечивают структурную целостность и полярность тканей, особенно эпи­телиального монослоя.

В семействе селектиновых рецепторов наи­более хорошо изучены три белка: L-селектин,

Р-селектин и Е-селектин. Внеклеточная часть селектинов состоит из 3 доменов: первый до­мен представлен 2-9 блоками повторяющихся аминокислотных остатков (комплементрегуляторный белок), второй - домен эпидермального фактора роста (ЭФР), третий — N-концевой лектиновый домен (рис. 5-28). Селектины L, Р, Е различаются количеством блоков в комплементрегуляторном белке. Лектины — семей­ство белков, специфически взаимодействующих с определёнными последовательностями угле­водных остатков в составе гликопротеинов, протеогликанов и гликолипидов внеклеточного матрикса.

Углеводные структуры - поливалентные линкерные молекулы, которые могут быть сульфатированы, фукозилированы и сиализированы, т.е. могут содержать остатки серной кис­лоты, фукозы и сиаловой кислоты. Связывание лигандов с рецепторами происходит в области N-концевого лектинового домена.