Нарушения обмена веществ при болезнях накопления
| Болезнь | Недостающий фермент | Накапливаемый метаболит |
| Сфинголипидозы | ||
| Ганглиоздоз GM1 | β-галактозидаза | Ганглиозид GM1, галактозосодер-жащие олигосахариды |
| Болезнь Тея–Сакса | β-гексозаминидаза, α-субъединица | Ганглиозид GM2 |
| Болезнь Сендхоффа | β-гексозаминидаза, β-субъединица | То же |
| Болезнь Гоше | Глюкоцереброзидаза, β-глюкозидаза | Глюкоцереброзид |
| Болезнь Краббе | Галактозилцерамид-β-галактозидаза | Галактоцереброзид |
| Болезнь Фабри | α-галактозидаза А | Церамидтригексозид, церамиддигалактозид |
| Болезнь Ниманна–Пика, тип I | Сфингомиелиназа | Сфингомиелин |
| Метахроматическая лейкодистрофия | Арилсульфатаза А | Галактоцереброзидсульфат |
| Мукополисахаридозы | ||
| I Хурлера | α-L-идуронидаза | Дерматансульфат, гепарансульфат |
| II Хантера | L-идуронат-сульфатаза | То же |
| IIIA Сан-Филиппо А | Гепарансульфат-сульфамидаза | Гепарансульфат |
| IVA Моркио А | N-ацетилгалактоз-амин-4-сульфатаза | Кератансульфат |
| Липидозы | ||
| Болезнь Вольмана | Кислая липаза | Эфиры холестерина, триглицериды |
| Нейрональный цероидлипофусциноз | Пальмитоил-протеин тиоэстераза | Липофусцин |
| Гликопротеинозы | ||
| α-маннозидоз | α-маннозидаза | Маннозосодержащие олигосахариды |
| α-фукозидоз | α-фукозидаза | Фукозосодержащие сфинголипиды, гексуроновая кислота |
| Сиалидоз | N-ацетил-нейраминидаза | Олигосахариды, содержащие сиаловую кислоту |
| Гликогенозы | ||
| Болезнь Помпе | α-глюкозидаза | Гликоген |
| Муколипидозы | ||
| Тип II/III (I-клеточная болезнь) | N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансфераза | Мукополисахариды, гликолипиды |
Клинические проявления - поражение нейронов центральной и вегетативной нервной системы, сетчатки глаз; через полгода после рождения у детей развиваются прогрессирующие двигательные и психические нарушения, слепота, нарастающее слабоумие, смерть наступает ранее 3х-летнего возраста.
Морфологическая картина - в цитоплазме нейронов определяются растянутые в виде вакуолей лизосомы, заполненные ганглиозидами (положительная окраска на жир). В нейронах больших полушарий, мозжечка, стволовой части мозга, спинного мозга, спинальных ганглиев, нейронах вегетативной нервной системы - прогрессирующая деструкция с развитием пролиферации микроглии. Ганглиозные клетки сетчатки глаз также накапливают GM2 (вишнёво-красное окрашивание в зоне желтого пятна).
Болезнь Ниманна–Пикаимеет 2 типа клинических проявлений, тип наследования аутосомно-рецессивный.
I тип болезни Ниманна–Пика развивается при недостатке сфингомиелиназы, что приводит к накоплению в лизосомах сфингомиелина и холестерина. Заболевание обусловлено мутацией ASM (11р15.4-р15.1). Отложение липидов происходит во внутренних органах, преимущественно в мононуклеарных фагоцитах. Чаще диагностируют инфантильный нейро-висцеральный тип болезни, при котором к 6 месяцам у ребенка появляется гепатоспленомегалия и буровато-жёлтая окраска кожи. У 30–50% больных обнаруживают вишнёво-красные пятна на сетчатке глаз. Рано возникает прогрессирующая неврологическая симптоматика, приводящая к слабоумию и выраженным нарушениям моторики. Смерть наступает на 3–4 году жизни.
Морфологическая картина.Лимфатические узлы и печень увеличены, жёлтого цвета. Селезёнка также увеличена, на разрезе хорошо видны красноватые фолликулы. Накопление липидов отмечают также в надпочечниках, почках, лёгких. Микроскопически – в тканях пораженных органов крупные пенистые клетки (клетки Пика), имеющие вид тутовой ягоды. В головном мозге - кора опустошена, сохранные нейроны набухшие, с вакуолизированной цитоплазмой, белое вещество с признаками демиелинизации и глиоза. Пенистые клетки обнаруживают также в мягких мозговых оболочках, сосудистых сплетениях.
Диагностика болезни базируется на обнаружении типичных пенистых гистиоцитов в костном мозге и наличии в макрофагах вакуолей с миелиноподобными структурами при электронной микроскопии биоптатов кожи или конъюнктивы. Окончательный диагноз устанавливают при исследовании активности сфингомиелиназы в лимфоцитах или фибробластах.
II тип болезни Ниманна–Пика вызван нарушением образования эфиров холестерина, характеризуется более медленным развитием клинической симптоматики. Диагноз основан на определении этерификации холестерина и накопления холестерина в культуре фибробластов.
Болезнь Гоше -аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутацией в локусе глюкоцереброзидазы (GBA, lq21-q31). Дефицит фермента вызывает накопление глюкоцереброзида в фагоцитах, реже - в нейронах. Морфологическая картина - поражённые клетки (клетки Гоше) приобретают характерный вид – крупные, сферической формы с сетчатой цитоплазмой («смятый шёлк»). Такие клетки дают слабо положительную реакцию с суданом III и резко положительную ШИК-реакцию, их обнаруживают в печени, селезёнке, лимфатических узлах, миндалинах, тимусе, лёгких. В селезёнке резко выражены признаки кроверазрушения (гиперспленизма). При электронной микроскопии видны удлинённые и раздутые лизосомы, содержащие липиды. Выделяют 3 типа болезни Гоше.
I тип болезни Гоше — хронический висцеральный, встречается чаще других (около 80% случаев). Заболевание начинается в детстве, характерны прогрессирующая спленомегалия и гиперспленизм, гепатомегалия, остеопороз и патологические переломы, связанные с атрофией костей в местах скопления в костном мозге клеток Гоше.
II тип болезни Гоше - инфантильная форма, или острая нейронопатия. Характерны поражение ЦНС, начиная с грудного возраста, гепато- и спленомегалия. Смерть наступает через 2 года после начала заболевания.
III тип болезни Гоше — промежуточный между I и II типами. Заболевание обычно начинается в юношеском возрасте, возникают системные поражения, характерные для I типа, и прогрессирующие изменения в ЦНС, характерные для II типа.
Обнаружение клеток Гоше в биоптатах или аутопсийном материале позволяет заподозрить заболевание, однако специфической считают электронно-микроскопическую картину - удлиненные и раздутые лизосомы, содержащие липиды.
Нарушения обмена липидов имеют место еще при ряде наследственных заболеваний, относящихся к липидозам. Все они, заисключением болезни Фабри (Х-сцепленный рецессивный тип наследования), являются аутосомно-рецессивными (см. табл. 2). Липиды накапливаются в различных клетках в зависимости от варианта заболевания. Так, при болезни Фабри наблюдается диффузное поражение кожи, а при ее ренальной форме – почечная недостаточность, при болезни Гаучера - гепатоспленомегалия.
Мукополисахаридозыразвиваются при генетически обусловленном недостатке специфических ферментов лизосом, участвующих в расщеплении молекул гликозаминогликанов (мукополисахаридов (МПС)), вследствие чего в лизосомах клеток различных тканей и органов накапливаются дерматансульфат, гепарансульфат, кератансульфат и хондроитинсульфат, что приводит к тяжёлым соматическим и неврологическим изменениям. Тип наследования аутосомно-рецессивный, за исключением синдрома Хантера, который передается рецессивно и связан с Х-хромосомой (табл. 3).
Таблица 3
Мукополисахаридозы
| Тип | Дефектный энзим | Накапливающиеся МПС | Поражаемые ткани | Тяжесть проявлений |
| I (синдром Херлера) | ?-L-идуронидаза | Гепарансульфат, дерматансульфат | Кожа, кости, роговица, мозг, печень, селезёнка | Тяжелая |
| II (синдром Хантера) | L-идуроносульфат сульфатаза | Гепарансульфат, дерматансульфат | Кожа, кости, сердце, уши, сетчатка | Средняя |
| III (синдром Санфиллиппо) | многие | Гепарансульфат | Мозг, кожа | Средняя |
| IV (синдром Морквио) | N-ацетилгалактозамин-5- сульфатаза | Кератансульфат, хондроитинсульфат | Кожа, мозг, кости, глаза. | Легкая |
| V-VII | многие | Различные | Различные | Легкая |
Накопление гликозаминогликанов приводит к резкому увеличению размеров пораженных клеток и органов. Могут развиваться хондроостеодистрофия, липохондродистрофия, множественный дизостоз (синдром Херлера). Для больных характерны грубые черты лица: массивный череп, западающее переносье, толстые губы, большой язык, короткая шея. Постепенно развиваются деформации грудной клетки, укорочение туловища, укорочение и деформации конечностей, гепато- и спленомегалия, прогрессирующая умственная отсталость, глухота, помутнение роговицы; поражение миокарда приводит к сердечной недостаточности.
Морфологическая картина - гликозаминогликаны обнаруживают в фагоцитах, эндотелиальных клетках, гепатоцитах, фибробластах и других типах клеток. Наиболее тяжёлые изменения развиваются в селезёнке, печени, костном мозге, лимфатических узлах, кровеносных сосудах и сердце. Поражённые клетки имеют светлую цитоплазму, дающую положительную ШИК-реакцию. В клетках периферической крови гликозаминогликаны обнаруживаются в виде больших пурпурных цитоплазматических гранул (тельца Альдер-Рейли).
Электронная микроскопия – внутриклеточные включения гликозаминогликанов в виде светлых прозрачных вакуолей или зебровидных телец, внеклеточные отложения гликозаминогликанов определяются в хрящевой ткани, сухожилиях, фасциях, стенках сосудов, клапанах сердца.
Гликогенозывызываются дефектами ферментов, участвующих в расщеплении гликогена. В процессе нормального метаболизма гликогена участвует не менее 12 ферментов. Известно более 12 типов гликогенозов и их список продолжает расти (табл. 4). Клинико-морфологи-чески выделяют печёночные, миопатические и смешанные формы гликогенозов.
Печёночные формы. Наследственная недостаточность печёночных ферментов, участвующих в метаболизме гликогена, приводит не только к его накоплению в печени, но и снижению уровня глюкозы в крови (гипогликемии). Так, недостаточность фермента глюкозо-6-фосфатазы имеет место при болезни фон Гирке (гликогеноз I типа). Дети с болезнью фон Гирке с раннего грудного возраста отстают в физическом развитии. Постепенно развивается гипогликемия, возможны кетонемические кризы. Преимущественное накопление гликогена в печени и почках вызывает их значительное увеличение. Прогрессирование фиброза печени ведет к развитию печеночной недостаточности.
Морфологическая картина - гепатоциты с оптически пустой цитоплазмой, резко увеличены в размерах, в почках накопление гликогена преимущественно в эпителии проксимальных канальцев.
Миопатические формы. В скелетных мышцах гликоген служит источником энергии, но при недостаточности ферментов, обеспечивающих гликолиз, развивается мышечная слабость при сохраняющемся накоплении гликогена в мышцах.
Смешанные формы. Болезни накопления гликогена, связанные с недостаточностью лизосомного фермента α-глюкозидазы (кислой мальтазы) и отсутствием фермента, удаляющего разветвления полимерной цепи, ведут к накоплению гликогена в лизосомах клеток многих органов и ранней смерти. Поэтому развивающийся при недостаточности α-глюкозидазы II тип гликогеноза, или болезнь Помпе, в отличие от других типов гликогенозов, относят к лизосомным болезням накопления. Могут поражаться все органы, ведущий симптом - кардиомегалия.
Таблица 4