ЛЕКЦИЯ 11: Кроветворение. Современные представления о кроветворении.
План лекции:
1. Этапы кроветворения в онтогенезе.
2. История развития теории кроветворения.
3. Современные представления о кроветворении.
4. Особенности созревания отдельных видов клеток крови.
Знания данной темы необходимы для усвоения темы "Кровь" и "Органы кроветворения", практическое значение обусловлено значением системы крови в жизнедеятельности организма.
Кроветворение в эмбриональном периоде начинается очень рано, что объясняетсянеобходимостью транспортировки к тканям и органам зародыша питательных веществ и кислорода, удаления шлаков обмена. В онтогенезе человекав кроветворении выделяют 3 этапа:
I этап - мегалобластическое кроветворение: в конце 2-ой недели эмбрионального развития в стенке желточного мешка из мезенхимы формируются первые очаги кроветворения. Мезенхимные клетки теряют отростки, округляются, и располагаясь плотно друг к другу образуют кровяные островки. Клетки, расположенные в центре кровяных островков, дифференцируются в первые форменные элементы крови - мегалобласты, а клетки расположенные в периферии островков уплощаются и дифференцируются в эндотелиоциты, т.е. в стенку первых кровеносных сосудов. Мегалобласты относятся к эритроидному ряду и являются первичными эритробластами, но в отличие от обычных эритроцитов имеют ядро, гипербазофильную цитоплазму, содержат меньшее количество гемоглобина, причем гемоглобин Р (примитивный). Диаметр мегалобластов 10 и более мкм, т.е. эти клетки крупные, отсюда и название этапа - мегалобластический. Предполагается, что в составе кровяных островков, кроме мегалобластов, в небольшом количестве содержатся стволовые кроветворные клетки. Кроветворение на I этапе происходит интраваскулярно (внутри сосуда). Мегалобластическое кроветворение продолжается в течении 3-4 недели эмбрионального развития.
II этап - гепатолиенальное кроветворение,начинается во 2-ом месяце внутриутробного развития. На этом этапе центром кроветворения становится печень, параллельно кроветворение начинается и в селезенке. Стволовые кроветворные клетки из кровяных островков желточного мешка по крови попадают в тело зародыша, мигрируют в печень и селезенку, и в этих органах образуют очаги кроветворения. В отличие от I этапа, кроветворение на II этапе происходит экстраваскулярно, т.е. вне сосудов. Специфическое микроокружение для созревающих клеток крови создают в печени гепатоциты, а в селезенке - мезенхимные клетки. На II этапе в очагах кроветворения образуются вторичные эритробласты - нормобласты (эритроидные клетки диаметром 6-8 мкм), помимо нормобластов формируются гранулоциты, Т- и В-лимфоциты.
В начале 4-го месяца эмбрионального развития начинается III этап- медулотимолимфоидное кроветворение. К этому сроку кроветворение в печени затухает, в селезенке сохраняется только лимфоцитопоэз. Центром кроветворения становятся красный костный мозг и тимус, наряду с этими органами начинается лимфоцитопоэз и в периферических лимфоидных органах - лимфатических узлах, миндалинах, лимфоидных скоплениях слизистой оболочки пищеварительной, мочеполовой и дыхательной системы.
Первая попытка обобщения имеющихся материалов в виде теории кроветворения была предпринята в 1880 году Эрлихом - была предложена дуалистическая теория кроветворения: из отдельных 2- родоначальных клеток начинается и происходит лимфоцитопоэз и миелопоэз. В начале ХХ века Ашоф и Шиллинг предложили триалистическую теорию кроветворения - т.е. к 2-м родоначальным клеткам лимфоцитопоэза и миелопоэза был добавлен третья отдельная родоначальная клетка для моноцитопоэза.
Существовала еще полифилитическая теория, предполагающая наличие отдельных родоначальных клеток для каждой разновидности форменных элементов крови.
Основоположником современной унитарной теории кроветворения является отечественный гистолог Максимов (работал на кафедре гистологии ВМА в С-Петербурге). Еще в 1907 году Максимов утверждал, что все клетки крови развиваются из единой одной и той же родоначальной клетки; мало того, он назвал эту клетку - морфологически это малый лимфоцит. Однако имеющиеся в то время методы исследований не позволяли экспериментально доказать верность этой теории. Максимов в ходе гемоцитопоэза клетки крови подразделял на 4 группы:
1 группа - клетки с неограничанной возможностью превращений, т.е. родоначальная клетка, способная развиваться и превратиться в любой форменный элемент крови.
2 группа - клетки с частично ограниченный способностью развиваться в ту или иную форму клеток крови.
3 группа - клетки со строго ограничанной возможностью развития.
4 группа - клетки крови не способные изменяться.
Последующие исследования показали верность унитарной теории кроветворения Максимова. Отечественные ученые Кассирский, Алексеев внесли существенный вклад в области цитохимических и электронно-микроскопических исследований клеток крови в разных стадиях гемоцитопоэза. Канадские исследователи Till и Mc-Culloch при помощи оригинальной серии экспериментов со смертельно облученными мышами доказали существование стволовых кроветворных клеток (СКК).
Современная схема кроветворения в варианте, который Вы будете изучать, составлена в 1973 году Чертковым и Воробьевым. Согласно этой схеме все клетки крови в процессе гемцитопоэза подразделены на 6 классов.
1-й класс - полипотентные стволовые кроветворные клетки (ПСКК). Морфологически выглядат как малые темные лимфоциты. В норме у здорового человека у ПСКК обмен веществ на низком уровне, 80% ПСКК находится в G0 фазе, т.е. в покое - не делятся. ПСКК полипотентны - могут дифференцироваться в любую клетку крови, способны к самоподдержанию - автоматически поддерживается определенное количество ПССК в организме. При необходимости способны к ускоренной пролиферации, 1 клетка может дать до 100 митозов. Активность ПСКК регулируется микроокружением и гуморально - гемопоэтинами.
2-й класс - полустволовые клетки (ПСК) - клетки предшественники миелопоэза, клетки предшественники лимфопоэза. Взаимопереход этих клеток еще возможен при изменении специфического микроокружения. Морфологически выглядат как малые темные лимфоциты.
3-й класс - унипотентные предшественники, имеется отдельный предшественник для каждого форменного элемента крови. Взаимопереход между направлениями дифференцировки становится невозможным. Морфологически выглядат как малые темные лимфоциты.
Если все клетки 1-3 класса между собой морфологически не различимы и все выглядат как малые темные лимфоциты, то начиная с 4-го класса созревающие клетки становятся морфологически идентифицируемыми.
4-й класс - бластные клетки, дифференцируются в строго определенном направлении, морфологически различимы.
5-й класс - созревающие клетки. В клетках появляются специфические для каждой клетки структуры, клетки постепенно теряют способность к делению.
6-й класс - зрелые клетки крови.
Особенности созревания отдельных видов клеток крови:
В 1-классе - ПСКК
Во 2-ом классе- ПСК (общая клетка предшественница миелопоэза)
В 3-м классе - КОЕэ ( колония образующая единица эритроцитов )
В 4-ом классе - эритробласт (в ядре преобладает эухроматин, имеются четкие ядрышки); активно делятся.
В 5-ом классе - клетка проходит превращения: проэритробласт®базофильный эритробласт (базофилия цитоплазмы из-за обилия РНК, активно делятся)®полихроматофильный эритробласт (последняя клетка, способная митозу, накапливается Hb, РНК уменьшается)®оксифильный эритробласт (оксифилия из-за увеличения Hb, исчезает ядро, клетка теряет способность к митозу).
В 6-м классе - из красного костного мозга выходит ретикулоцит ("сетчатая клетка"); имеет в цитоплазме остатки органоидов, выявляемых при окраске специальными красителями в виде нитей и зерен, придающих клетке сетчатый рисунок (отсюда и название); в течении 1-х суток теряет остатки органоидов и дозревает в зрелый эритроцит.
В норме у здорового человека физиологическая регенерация в эритроидном ростке идет за счет размножения клеток IV-V классов - это гомопластический эритропоэз. После кровопотерь, отравлений гемолитическими ядами, облучения ионизирующими лучами наряду с IV-V классом начинают усиленно размножаться и клетки I-III классов - это гетеропластический эритроцитопоэз. В целом в процессе эритропоэза в клетках происходят следующие основные изменения:
1. Накапливается гемоглобин.
2. Клетка приобретает специфическую форму двояковогнутого диска, уменьшается в размерах.
3. Исчезает ядро и органоиды.
Гранулоцитопоэз
Гранулоцитопоэз идет по схеме:
В 1-ом классе ПСКК®Во 2-ом классе ПСК-предшественница миелопоэза®В 3-ем классе унипотентная предшественница базофилов, эозинофилов и нейтрофилов®В 4-ом классе нейтрофильный, базофильный и нейтрофильный миелобласт®В 5-ом классе клетки проходят через следующие превращения: базофильный, эозинофильный и нейтрофильный промиелоциты (активно делятся, в цитоплазме появляются первичные гранулы)®базофильный, эозинофильный и нейтрофильный миелоцит (активно делятся, появляются вторичные гранулы в цитоплазме)®базофильный, эозинофильный и нейтрофильный метамиелоцит (клетки не делятся, в цитоплазме много первичных и вторичных гранул). В 6-ом классе юные гранулоциты превращаются вначале в палочкоядерные, а потом в сегментоядерные гранулоциты. У здорового человека гомопластический гранулоцитопоэз идет за счет деления клеток 5-го класса, а гетеропластический гранулоцитопоэз при патологии - за счет деления клеток 1-4 классов.
Общие изменения при гранулоцитпоэзе:
1. Уменьшение размеров клеток.
2. Уплотнение ядра, форма ядра изменяется от округлой до сегментированного.
3. В цитоплазме накапливается специфическая (вторичная) зернистость.
Лимфоцитопоэз
В 1-ом классе ПСКК®Во 2-ом классе ПСК-предшественница лимфоцитопоэза®В 3-ем классе Унипотентная предшественница Т- и В-лимфоцитопоэза (клетки 1-3 класса находятся в костном мозге)®В 4-ом классе Т-лимфобласты (в тимусе) и В-лимфобласты (в лимфоидных органах)®В 5-ом классе Т- и В-пролимфоциты®В 6-ом классебольшие, средние, малые лимфоциты (или субпопуляции Т- и В-лимфоцитов). Отличительной особенностью лимфоцитопоэза является способность клеток 6-го класса к переходуобратно в 4-й класс (бласттрансформация зрелых лимфоцитов); морфологически дифференцировать клетки разных классов очень трудно.
12 лекция: Органы кроветворения и иммунологической защиты.
План:
1. Основные этапы становления гемацитопоэза и иммуноцитопоэза в филогенезе.
2. Классификация органов кроветворения.
3. Общая морфофункциональная характеристика органов кроветворения. Понятие о специфическом микроокружении в органах кроветворения.
4. Красный костный мозг: развитие, строение и функции.
5. Тимус — центральный орган лимфоцитопоэза. Развитие, строение и функции. Возрастная и акцидентальная инволция тимуса.
В процессе эволюции происходит изменение топографии органов кроветворения (ОКТ), усложнение их строения и дифференциация функций.
1. У беспозвоночных: нет еще четкой органной локализации кроветворной ткани; примитивные клетки гемолимфы (амебоциты) рассеяны по тканям органов диффузно.
2. У низших позвоночных (круглоротые): появляются первые обособленные очаги кроветворения в стенке пищеварительной трубки. Основу этих очагов кроветворения составляет ретикулярная ткань, имеются синусоидные капилляры.
3. У хрящевых и костистых рыб наряду с очагами кроветворения в стенке пищеварительной трубки появляются обособленные ОКТ — селезенка и тимус; имеются очаги КТ и в гонадах, интерреналевых тельцах и даже в эпикарде.
4. У высокоорганизованных рыб впервые очаги КТ появляются в костной ткани.
5. У земневодных происходит органное разделение миелопоэза и лимфопоэза.
6. У пресмыкающихся и птиц четкое органное разделение миелоидной и лимфоидной ткани; основной ОКТ — красный костный мозг.
7. У млекопитающих — основной ОКТ — красный костный мозг, в остальных органах — лимфоцитопоэз.
Классификация ОКТ:
I.Центральные ОКТ
1.Красный костный мозг
2.Тимус
II. Периферические ОКТ
1.Собственно лимфоидные органы (по ходу лимфатических сосудов — лимфатические узлы).
2. Гемолимфоидные органы (по ходу кровеносных сосудов — селезенка, гемолимфатические узлы).
3. Лимфоэпителиальные органы (лимфоидные скопления под эпителием слизистых оболочек пищеварительной, дыхательной, мочеполовой системы).
Общая морфофункциональная характеристика ОКТ
Несмотря на значительное разнообразие ОКТ имеют много общего — в источниках развития, в строении и функциях:
1. Источник развития — все ОКТ закладываются из мезенхимы; исключением является тимус — развивается из эпителия 3-4-ых жаберных карманов.
2. Общность в строении — основу всех ОКТ составляет соединительная ткань со специальными свойствами — ретикулярная ткань. Исключение — тимус: основу этого органа составляет сетчатый эпителий (ретикулоэпителиальная ткань).
3. Кровоснабжение ОКТ — обильно кровоснабжаются; имеют гемокапилляры синусоидного типа (диаметр 20 и более мкм; между эндотелиоцитами имеются большие щели, поры, базальная мембранане сплошная — местами отсутствует; кровь протекает медленно).
Роль ретикулярной ткани в ОКТ
Вы помните, что РТ состоит из клеток (ретикулярнык клетки, в небольшом количестве фибрабластоподобные клетки, макрофаги, тучные и плазматические клетки, остеогенные клетки) и межклеточного вещества, представленное ретикулярными волокнами и основным аморфным веществом. Ретикулярная ткань в ОКТ выполняет функции:
1. Создает специфическое микроокружение, определяющее направление дифференцировки созревающих клеток крови.
2. Трофика созревающих клеток крови.
3. Фагоцитоз и утилизация погибших клеток крови за счет фагоцитоза ретикулярных клеток и макрофагов.
4. Опорно-механическая функция — является несущим каркасом для созревающих клеток крови.
КРАСНЫЙ КОСТНЫЙ МОЗГ — центральный ОКТ, где идет как миелопоэз, так и лимфоцитопоэз. ККМ в эмбриональном периоде закладывается из мезенхимы на 2-ом месяце, к 4-му месяцу становится центром кроветворения. ККМ — ткань полужидкой консистенции, темно-красного цвета из-за большого содержания эритроцитов. Небольшое количество ККМ для исследований можно получить путем пункции грудины или гребня подвздошной кости.
Строму ККМ составляет ретикулярная ткань, обильно пронизанная гемокапиллярами синусоидного типа. В петлях ретикулярной ткани располагаются островками или колониями созревающие клетки крови:
1. Эритроидные клетки в своих островках-колониях сгруппируются вокруг макрофагов, нагруженных железом, полученных от погибших в селезенке старых эритроцитов. Макрофаги в ККМ передают эритроидным клеткам железо, необходимое для синтеза ими гемоглобина.
2. Отдельными островками-колониями вокруг синусоидных гемокапилляров располагаются лимфоциты, гранулоциты, моноциты, мегакариоциты. Островки разных ростков перемежаются друг с другом и создают мозаичную картину.
Созревшие клетки крови проникают через стенки в синусоидные гамокапилляры и уносятся кровотоком. Прохождению клетокчерез стенки сосудов способствует повышенная проницаемость синусоидных гемокапилляров (щели, отсутствие местами базальной мембраны), высокое гидростатическое давление в ретикулярной ткани органа. Высокое гидростатическое давление обусловлено 2-мя обстоятельствами:
1. Клетки крови размножаются в ограниченной костной тканью замкнутом пространстве, обьем которого не может меняться и это приводит к повышению давления.
2. Суммарный диаметр приносящих сосудов больше диаметра выносящих сосудов, что тоже приводит к повышения давления.
Возрастные особенности ККМ: У детей ККМ заполняет и эпифизы и диафизы трубчатых костей, губчатое вещество плоских костей. У взрослых в диафизе ККМ замещается желтым костным мозгом (жировой тканью), а в старости студенистым костным мозгом.
Регенерация: физиологическая — за счет клеток 4-5 класса; репаративная — 1-3 классов.
ТИМУС — центральный орган лимфоцитопоэза и иммуногенеза. Тимус закладывается в начале 2-го месяца эмбрионального развития из эпителия 3-4-х жаберных карманов как экзокринная железа. В дальнейшем тяж соединяющий железу с эпителием жаберных карманов подвергается обратному развитию. В конце 2-го месяца орган заселяется лимфоцитами.
Строение тимуса — снаружи орган покрыт сдт капсулой, от которой внутрь отходят перегородки из рыхлой сдт и делят орган на дольки. Основу паренхимы тимуса составляет сетчатый эпителий: эпителиальные клетки отросчатые, соединяются друг с другом отростками и образуют петлистую сеть, в петлях которой располагаются лимфоциты (тимоциты). В центральной части дольки стареющие эпителиальные клетки образуют слоистые тимусные тельца или тельца Гассаля — концентрически наслоенные эпителиальные клетки с вакуолями, гранулами кератина и фибриллярными волокнами в цитоплазме. Количество и размеры телец Гассаля с возрастом увеличивается. Функция сетчатого эпителия:
1. Создает специфическое микроокружение для созревающих лимфоцитов.
2. Синтез гормона тимозина, необходимого в эмбриональном периоде для нормальной закладки и развития периферических лимфоидных органов, а в постнатальном периоде для регуляции функцией периферических лимфоидных органов; синтез инсулиноподобного фактора, фактора роста клеток, кальцитониноподобный фактор.
3. Трофическая — питание созревающих лимфоцитов.
4. Опорно-механическая функция — несущий каркас для тимоцитов.
В петлях сетчатого эпителия располагаются лимфоциты (тимоциты), особенно их много по периферии дольки, поэтому эта часть дольки темнее и называется корковой частью. Центр дольки содержит меньше лимфоцитов, поэтому эта часть светлее и называется мозговой частью дольки. В корковом веществе тимуса происходит «обучение» Т-лимфоцитов, т.е. они приобретают способность распознавать «свое» или «чужое». В чем суть этого обучения? В тимусе образуются лимфоциты строго специфичные (имеющие строго комплементарные рецепторы) для всех возможно мыслимых А-генов, даже против своих клеток и тканей, но в процессе «обучения» все лимфоциты имеющие рецепторы к своим тканям уничтожаются, оставляются только те лимфоциты, которые направлены против чужеродных Антигенов. Вот поэтому в корковом веществе наряду с усиленным размножением видим и массовую гибель лимфоцитов. Таким образом в тимусе из предшественников Т-лимфоцитов образуются субпопуляции Т-лимфоцитов, которые в последующем попадают в периферические лимфоидные органы, дозревают и функционируют.
Возрастная инволюция тимуса:
Вес в гр.
-40
-30
-15
Возраст в годах
111111
1Г2Г3Г12-14Г20Г70Г
После рождения масса органа в течении первых 3-х лет быстро увеличивается, медленный рост продолжается до возраста полового созревания, после 20 лет паренхима тимуса начинает замещаться жировой тканью, но минимальное количество лимфоидной ткани сохраняется до глубокой старости.
Акцидентальная инволюция тимуса (АИТ): Причиной акцидентальной инволюции тимуса могут быть чрезмерно сильные раздражители ( травма, инфекции, интоксикации, сильные стрессы и т.д.). Морфологически АИТ сопровождается массовой миграцией лимфоцитов из тимуса в кровоток, массовой гибелью лимфоцитов в тимусе и фагоцитозом погибших клеток макрофагами (иногда фагоцитоз и нормальных, не погибших лимфоцитов), разрастанием эпителиальной основы тимуса и усилением синтеза тимозина,стиранием границы между корковой и мозговой частью долек. Биологичесое значение АИТ:
1. Гибнущие лимфоциты являются донорами ДНК, которая транспортируется макрофагами в очаг поражения и используется там пролиферирующими клетками органа.
2. Массовая гибель лимфоцитов в тимусе является проявлением селекции и элиминации Т-лимфоцитов, имеющих рецепторы против собственных тканей в очаге поражения и направлена на предотвращение возможной аутоагрессии.
3. Разрастание эпителиальнотканной основы тимуса, усиление синтеза тимозина и других гормоноподобных веществ направлены на повышение функциональной активности периферических лимфоидных органов, усилению метаболических и регенераторных процессов в пораженном органе.