ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №3

Тема занятия. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ.

Общая цель занятия. Изучить классификацию, механизмы действия стероидных и нестероидных противовоспалительных средств, противоаллергических и иммунотропных средств, особенности фармакокинетики и фармакодинамики отдельных препаратов.

Конкретные цели занятия

Студент должен знать:

- классификацию противовоспалительных, противоаллергических и иммунотропных средств;

- механизмы противовоспалительного действия стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов;

- механизмы жаропонижающего и болеутоляющего действия нестероидных противовоспалительных препаратов;

- механизмы противоаллергического действия препаратов разных групп;

- фармакологические эффекты и особенности действия препаратов отдельных групп;

- побочные эффекты и противопоказания к назначению;

Студент должен уметь:

- выписывать рецепты на препараты изучаемых групп;

- обосновать выбор препаратов при различных патологических состояниях;

- выбрать дозу и путь введения препарата с учетом заболевания, наличия сопутствующей патологии, возможного взаимодействия лекарств.

Контрольные вопросы:

1. Классификация глюкокортикоидов.

2. Механизмы противовоспалительного, противоаллергического и иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов.

3. Фармакологические эффекты глюкокортикоидов.

4. Лекарственные формы глюкокортикоидов и показания к применению.

5. Побочные эффекты и противопоказания к применению глюкокортикоидов.

6. Механизм противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия препаратов.

7. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов.

8. Показания к применению нестероидных противовоспалительных препаратов.

9. Побочные эффекты, противопоказания к применению нестероидных противовоспалительных препаратов.

10. Возможности профилактики и коррекции побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов.

11. Группы средств, применяемых при разных типах аллергических реакций.

12. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов: классификация, механизм действия, применение, побочные эффекты.

13. Стабилизаторы мембран тучных клеток: механизм действия, применение, побочные эффекты.

14. Иммунотропные средства: классификация, механизмы действия, применение.

3.1 Глюкокортикостероиды

3.2 Нестероидные противовоспалительные препараты

3.3 Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов

3.4 Иммунотропные средства

Воспаление – патологический процесс, развивающийся в органах и тканях в ответ на действие повреждающих факторов. Воспаление регулируется многими эндогенными биологически активными веществами, т.н. медиаторами воспаления, наиболее важными среди которых являются метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), фактор активации тромбоцитов (ФАТ), цитокины, биогенные амины, комплемент, брадикинин, нейропептиды. В связи с этим фармакологическая регуляция воспаления направлена чаще всего на подавление процессов синтеза и высвобождения указанных медиаторов.

Большой интерес представляют вещества, подавляющие образование эйкозаноидов – простагландинов и лейкотриенов, общим предшественником которых является арахидоновая кислота. Процесс образования и метаболизма арахидоновой кислоты, а также точки приложения действия основных групп противовоспалительных средств представлены на рисунке 3.1.

Рисунок 3.1. Влияние основных групп противовоспалительных средств на биосинтез эйкозаноидов

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №3 - student2.ru

3.1. ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ

Механизм действия. ГКС пассивной диффузией проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки, где связываются со специфическим рецептором. Активированный комплекс ГКС-рецептор может проникать в ядро клетки, где происходит его связывание с определенными участками ДНК и последующая специфическая модуляция клеточных эффектов посредством прямой или непрямой регуляции транскрипции определенных генов-мишеней. Указанные гены ответственны за синтез белковых молекул, вовлеченных практически во все звенья воспаления, при этом ГКС тормозят синтез так называемых провоспалительных веществ и усиливают синтез белков, обладающих противовоспалительной активностью (рисунок 3.2., таблица 3.1).

Рисунок 3.2. Механизм действия ГКС

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ №3 - student2.ru

Таблица 3.1. Влияние ГКС на экспрессию генов некоторых веществ, принимающих

участие в развитии воспаления

Подавление Усиление
Цитокины: ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-γ, ГМ-КСФ Липокортин
Эластаза Ингибитор активатора плазминогена
Активатор плазминогена Вазокортин
Металлопротеазы Нейтральная эндопептидаза
Циклооксигеназа Рецепторы для гормонов и цитокинов
Синтетаза NO Ангиотензинпревращающий фермент
Молекулы адгезии  

Противовоспалительное действие ГКС в очаге воспаления

Торможение или подавление:

· миграции лейкоцитов в очаг воспаления

· продукции цитокинов

· тромбоцитактивирующего фактора

· IgE-зависимого освобождения гистамина и лейкотриенов из базофилов

· миграции и дегрануляции тучных клеток

· функции бокаловидных клеток и слизистых желез эпителия

· экспрессии молекул адгезии

· уровня лейкотриенов

· содержания простагландинов

· миграции и количества эозинофилов

· продукции оксида азота

· проницаемости капилляров

· проницаемости мембран лизосом

· реактивности фибробластов и эндотелиальных клеток

Основные фармакологические эффекты ГКС

• Противовоспалительное, противоаллергическое (см. выше)

• Задержка в организме натрия и воды, усиление секреции калия

• Стимуляция глюконеогенеза, гипергликемия, глюкозурия.

• Усиление процессов катаболизма, угнетение синтеза белка

• Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу

• Угнетение всасывания кальция в кишечнике, гиперкальциурия, усиление выхода кальция из костной ткани

• Повышение АД

• Лимфопения, моноцитопения, эозинопения. Повышение числа нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов.

• Атрофия кожи, замедленной заживление ран

• Иммунодепрессивное действие:

o снижение числа лимфоцитов в периферической крови

o усиление апоптоза Т- и В-лимфоцитов

o подавление пролиферации Т-лимфоцитов

o снижение функции Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов

o подавление активности тирозинкиназ

o угнетение активности системы комплемента

o торможение образования иммунных комплексов

o снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы ГКС)

Таблица 3.3. Препараты глюкокортикостероидов

Препараты Показания к применению Побочные эффекты, противопоказания
Системные ГК: короткого действия: гидрокортизона гемисукцинат, преднизолон, метилпреднизолон; средней продолжительности: триамцинолон; длительного действия: дексаметазон, бетаметазон Острая надпочечниковая недостаточность; острые аллергические реакции (анафилактический шок, токсикодермия, крапивница, ангионевротический отек); астматический статус, бронхиальная астма, бронхообструктивный синдром; инфаркт миокарда, осложненный кардиогенным шоком; тиреотоксический криз; злокачественные новообразования; заболевания системы крови; ревматические заболевания; аллергические и воспалительные заболевания глаз; язвенный колит, аутоиммунные заболевания печени и почек, и др. Атрофия кожи, угри, нарушения заживления ран, миопатии, остеопороз, неустойчивое настроение, психозы, повышение внутричерепного давления, бессонница, артериальная гипертензия, тромбоэмболии, стероидные язвы ЖКТ, кровотечения, перфорации, задержка роста у детей, стероидный диабет, нарушения менструального цикла, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, отеки, гипокалиемия, глаукома, повышение восприимчивости к инфекциям, оппртунистические инфекции, стертое течение инфекций, увеличение массы тела, повышение аппетита, синдром Кушинга. Осложнения, связанные с прекращением лечения: обострение основного заболевания, надпочечниковая недостаточность.
Топические ГКС (для местного применения) Ингаляционные: беклометазон, будесонид, флутиказон   Интраназальные (назальные спреи)   Глазные капли     Мази, кремы, лосьоны     Бронхиальная астма (профилактика приступов), хроническая обструктивная болезнь легких.     Аллергический ринит, поллиноз     Аллергический конъюнктивит     Аллергические заболевания кожи Местные: кандидоз полости рта и горла, охриплость, парадоксальный бронхоспазм (требует отмены препарата). Системные (в редких случаях при длительном применении высоких доз): снижение функции коры надпочечников, задержка роста у детей, катаракта, глаукома.   Охриплость голоса, сухость в носу, реакции гиперчувствительности, кандидоз полости носоглотки, в отдельных случаях - кровянистые выделения из носа. Незначительное жжение, небольшая гиперемия, слезотечение. При длительном применении возможны вторичная вирусная или грибковая инфекции, развитие стероидной катаракты и глаукомы. При накожном применении: зуд, раздражение кожи, контактная экзема, стероидные угри, пурпура. При длительном применении мази – развитие вторичных инфекционных поражений. При нанесении на большие поверхности и длительном применении возможны системные проявления.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

!Абсолютных противопоказаний для назначения глюкокортикостероидов, за исключением индивидуальной непереносимости, не существует

Относительные противопоказания для глюкокортикостероидной терапии:

1. Тяжелая артериальная гипертензия

2. Вирусные инфекции

3. Выраженные дистрофические изменения миокарда

4. Остеопороз

5. Период вакцинации

6. Психические заболевания

7. Сахарный диабет

8. Сердечная недостаточность II-III cт.

9. Синдром Кушинга

10. Системный микоз

11. Тромбофлебиты

12. Туберкулез

13. Язвенная болезнь

14. Детский возраст

15. I триместр беременности, лактация

3.2. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике.

Таблица 3.4. Основные эффекты простагландинов в организме человека

Простагландин   Рецептор Эффект
ПГЕ2 ЕР1 Сокращение мышц бронхов и ЖКТ
ЕР2 Расслабление мышц сосудов, бронхов и ЖКТ
ЕР3 Сокращение мышц бронхов, матки; гастропротекторное действие (угнетение секреции желудочного сока, повышение секреции нейтральной слизи); торможение липолиза; снижение выделения медиаторов в вегетативной нервной системе
- Повышение температуры тела; угнетение пролиферации Т-лимфоцитов; угнетение активации макрофагов
ПГF2 FP Сокращение матки
ПГD2 DP Вазодилатация (мезентериальных, коронарных, почечных сосудов) или вазоконстрикция (легочных сосудов); антиагрегантный эффект, расслабление матки и ЖКТ
ПГI2 (простациклин) IP Угнетение агрегации тромбоцитов, вазодилатация
ТХА2 (тромбоксан) ТР Стимуляция агрегации тромбоцитов, вазоконстрикция

! Простагландины являются медиаторами воспалительной реакции:

• вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие;

• сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, серотонину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

• увеличивают выход ферментов из лизосом, активируют ферменты коллагеназу и металлопротеиназы.

! ОБЩИЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВСЕХ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ – УГНЕТЕНИЕ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ

Несмотря на различия в химической структуре, все НПВП имеют общие терапевтические и побочные эффекты, что объясняется единым механизмом действия. В 1971 году было показано, что ацетилсалициловая кислота подавляет активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и блокирует синтез ПГ из арахидоновой кислоты. Позднее было обнаружено, что существует по меньшей мере две изоформы ЦОГ. ЦОГ-1 является «конституциональной» формой фермента, постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток и обеспечивает синтез ПГ, участвующих в регуляции физиологических функций организма (гастропротекции, агрегации тромбоцитов, со-стоянии почечного кровотока, клубочковой фильтрации, выведении ионов и воды, тонуса матки, сперматогенеза и др.). ЦОГ-2 – «индуцируемая» форма фермента, активность которого возрастает в 10-80 раз при воспалении. Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. В связи с этим, J. R Vane (1994) сформулировал гипотезу, согласно которой противовоспалительное действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение желудочно-кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов и др.) – с подавлением активности ЦОГ-1.

Наши рекомендации