Противоопухолевый иммунитет представляет собой систему, которая включает в себя две линии защиты с различными характеристиками и функциями
v Первая из них – врождённый (естественный, неспецифический) иммунитет – реагирует на присутствие в организме чужеродного начала, в том числе измененных (мутированных) клеток, которые могут быть потенциальными источниками развития опухоли.
v Вторая – адаптивный (специфический) иммунитет – служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции (клона) лимфоидных клеток, призванных вести борьбу с развивающейся опухолью.
Для этого адаптивный иммунитет, в отличие от врождённый, обладает характерными свойствами – иммунологической памятью по отношению к конкретному опухолевому фактору (антигену) и способностью распознавать этот фактор (т. е. специфичностью), в результате чего формируется и поддерживается иммунный ответ, а в конечном счете разрушаются атипичные для организма опухолевые клетки.
Именно на основе специфичности и иммунологической памяти строится создание любых вакцин.
Врожденный иммунитет реализуется за счет нескольких типов клеток:
1) больших гранулярных лимфоцитов – NК-клеток, природных киллеров (от англ. killer – убийца);
2) мононуклеарных клеток (моноцитов циркулирующей крови и тканевых макрофагов);
3) нейтрофильных гранулоцитов.
Функция врожденногоиммунитета заключается
•во-первых, в распознавании и уничтожении микробных, инфицированных вирусом, злокачественных клеток путем фагоцитоза (лейкоциты, мононуклеары) или цитотоксического эффекта (NК-лимфоциты)
•во-вторых, в представлении (презентации) чужеродного материала системе адаптивного иммунитета.
Для презентации формируется структура, состоящая из фрагментированного при фагоцитозе антигена и элементов моноцитарно-макрофагальной клетки – главного комплекса гистосовместимости (МНС).
Межклеточное взаимодействие с участием МНС определяет дальнейшее развитие ответа в системе адаптивного иммунитета: формирование цитотоксической клеточной реакции и продукцию специфических противоопухолевых антител.
Лимфоциты, участвующие в реакциях адаптивного иммунитета, обладают различными функциями: так, хелперы вырабатывают факторы, стимулирующие функцию киллеров; киллеры продуцируют токсические факторы, разрушающие опухолевые клетки. Различные типы клеток, участвующие в иммунологических реакциях, взаимодействуют между собой с помощью секреции соответствующих факторов (тканевых медиаторов) – цитокинов (лимфокинов – для лимфоцитов, монокинов – для моноцитов и макрофагов). Врожденный и адаптивный иммунитет – звенья единого механизма иммунологической защиты, реализация которого направлена на поддержание постоянства внутренней среды организма и обезвреживание чужеродных субстанций, в том числе и трансформированных клеток.
Современная наука располагает данными о природе комплекса, распознающего опухолевый антиген и способного вызвать развитие эффективной иммунной реакции. Этот комплекс объединяет несколько факторов.
Опухолевый антиген, фагоцитированный и переработанный клетками врожденного иммунитета, представляет собой пептидную молекулу, которая связана с различными молекулами гистосовместимости, представленными на моноцитах или тканевых макрофагах (классы молекул носят название МНС-1 или МНС-2). В таком виде (опухолевый пептид + молекулы гистосовместимости + вспомогательные факторы) антиген взаимодействует с соответствующими рецепторами лимфоцитов – Т-хелперов и Т-клеток, предшественников цитотоксических клеток.Для каждого типа Т клеток необходима связь со своей молекулой гистосовместимости: для Т-цитотоксических клеток (СD3+ СD8+)– с МНС-1, для Т хелперов (СD3+СD4+) – с МНС-2).
- В7(СD28/В7) – вспомогательные молекулы, необходимые для взаимодействия клеток и передачи стимулирующего сигнала;
- IL-2 – фактор межлимфоцитарного взаимодействия, обеспечивающий активацию цитотоксического (противоопухолевого) ответа.
Эффект IL-2 реализуется за счет увеличения количества активированных лимфоцитов (лимфокин-активированных клеток, ЛАК), обладающих, по сравнению с NК-клетками, более выраженной противоопухолевой цитотоксичностью. Активность IL-2 была установлена в экспериментах на животных, а впоследствии был убедительно показан терапевтический эффект этого фактора по отношению к некоторым видам опухолей человека, в частности метастатическим очагам при меланоме и опухоли почки. Лечение дает положительные результаты в 15-20 % случаев, причем приблизительно в половине из них отмечается полное рассасывание метастазов (Rosenberg S.А., 2001). IL-2 стимулирует рост субпопуляции ЛАК при сочетанном культивировании лимфоидных клеток с антигенами из опухолевой ткани. Следует отметить, что IL-2 не обладает прямым цитотоксическим эффектом по отношению к злокачественным клеткам и является противоопухолевым иммуномодулятором.
ЦНИЛ Куб ГМУ (отдел клинической и экспериментальной иммунологии ( из отчета по гранту)):
· Нейтрофильные гранулоциты (НГ) — ключевые клетки иммунной системы, участвующие в реализации и регуляции реакций как врожденного, так и адаптивного иммунитета и активно вовлекающиеся в реализацию полноценного противоопухолевого ответа. Функциональные возможности НГ во многом предопределяются мембранной экспрессией рецепторов, цитотоксическим и цитолитическим потенциалом гранулярного аппарата клеток, активностью ядерных процессов. Имеющиеся современные научные данные изменяют наши представления о роли НГ в противоопухолевой защите и свидетельствуют о дуальности деятельности НГ: противоопухолевой и проопухолевой.
Пристальное внимание исследователей всего мира привлечено к изучению взаимоотношений между развивающейся в организме опухолью и иммунной системой (ИС), осуществляющей иммунный надзор, благодаря чему трансформированные клетки распознаются и уничтожаются/Результаты исследований последних лет продемонстрировали, что нейтрофильные гранулоциты (НГ) активно вовлекаются в реализацию полноценного противоопухолевого ответа — участвуют в уничтожении мутировавших клеток и первыми из клеток ИС мигрируют к опухоли на ранних стадиях ее формирования. Кроме того, показано, что НГ, являясь составной частью морфологической структуры опухолей, активны в иммунном надзоре против различных опухолевых клеток/ Ранее было принято считать, что НГ — это, конечно, дифференцированные клетки, не способные к белковому синтезу, перестройке ядра, активной трансформации, синтезу и секреции цитокинов. Изыскания последних десятилетий позволили пересмотреть отношение к НГ. НГ являются не только клетками-эффекторами, имеющими фагоцитарную функцию, осуществляющими прямую и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ). Убедительно доказано, что под влиянием цитокинового окружения НГ способны к дифференцировке, синтезу и секреции цитокинов, хемокинов, различных пептидов и множества других молекул, трансформации в антиген-презентирующие клетки (АПК), что позволяет им участвовать не только в межклеточных взаимодействиях, но и выполнять регуляторные функции.
В настоящее время полагают, что НГ —- ключевые клетки ИС, участвующие в реализации и регуляции реакций как врожденного, так и адаптивного иммунитета. Цитолитический и цитотоксический потенциал НГ сконцентрирован в их гранулярном аппарате и секреторных везикулах, являющихся простыми хранилищами не только протеолитиче-ских и бактерицидных протеинов, но и многочисленных рецепторных молекул. Содержимое гранулярного и везикулярного аппарата находится там до момента активации и высвобождения либо во внеклеточное пространство при формировании экстрацеллюлярных нейтрофильных сетей, либо в фагоцитарные вакуоли, а важный резерв мембранных белков транслоцируется и встраивается при необходимости в поверхностную мембрану НГ. НГ способны отвечать "респираторным взрывом" на различные антигенные воздействия. НГ обладают феноменом внутриклеточной (внутрифагосомальной) и/ или трансмембранной (экстрацеллюлярно посредством экзоцитоза) дегрануляции/ Результатами ряда исследований доказано, что продукты гранул НГ регулируют функционирование как самих НГ по паракринным и аутокринным механизмам, так и других клеток.Ферментные и неферментные системы НГ, формирующиеся на самых ранних этапах миелопоэза, представлены миелопероксидазой (МП) и низкомолекулярными катионными белками (КБ), лизоцимом, лактоферрином и т. д., осуществляют киллинг фагоцитированных микроорганизмов. В то же время МП отводится решающая роль в цитостазисе опухолевых клеток , а угнетение реализации МП коррелирует со снижением АЗКЦ НГ . Дефенсины, являясь представителями КБ, в экспериментах in vitro проявляют цитотоксические свойства в отношении опухолевых клеток. НГ обладают наибольшей из всех клеток организма способностью генерировать активные формы кислорода и хлора, оказывающие цитопатическое действие благодаря высокому содержанию в них NADPH-оксидаз и МП.
Механизмы ускользания опухолей от иммунного надзора:
Противоопухолевые иммунные факторы:
I. Клеточные:
1) Т-лимфоциты-киллеры;
2) NK-клетки
3) активированные макрофаги;
4) гранулоциты.
II. Гуморальные:
1) специфические антитела;
2) интерлейкины-1 и 2;
3) фактор некроза опухолей (ФНО);
4) интерфероны.
Иммунорезистентность опухоли обеспечивается:
1) слабой иммунногенностью опухолевых антигенов;
2) постоянной модификацией антигенов опухоли;
3) селекцией иммунологически устойчивых клеток;
4) потерей экспрессии антигенов системы HLA класса I;
5) выделением растворимых опухолевых антигенов;
6) экспрессией на поверхности опухолевых клеток и выбросом в межклеточное пространство рецепторов к различным цитокинам;
7) приобретением устойчивости к запрограммированной клеточной гибели за счет: потери рецептора к ФНО, появления на мембране молекулы FasL;
8) продукцией опухолевыми клетками цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО и т.д.
Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет:
1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.
2. Блокирующие антитела.
3. Циркулирующие иммунные комплексы.
4. Простагландины ПГЕ2.
5. Интерлейкин-10.
6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий:
а) продукцию цитокинов (ИЛ-12);
б) созревание Т-киллеров;
в) экспрессию рецепторов к цитокинам.
Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли:
1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.
2. Интерлейкины-2 и 6.
3. Гамма-интерферон.
4. Фактор роста сосудистого эндотелия.
5. Иммунодефицитное состояние:
а) нарушение созревания Т-киллеров;
б) нарушение функции антиген-представляющих клеток.
Опухолевые клетки не экспрессируют антигены тканевой совместимости 1-го класса, необходимые для распознавания их цитотоксическими CD8 Т-лимфоцитами. Известный феномен «ускользания» (escape) состоит в постоянной мутации опухолевых антигенов, когда в результате отбора сохраняются только те опухолевые клетки, которые способны меняться постоянно с большой скоростью, опережая реакции системы иммунитета. Генетическая нестабильность опухолевых клеток, их гетерогенность обеспечивают раку чрезвычайную жизнестойкость.