Лекарственные поражения печени

В процессе печёночной рециркуляции лекарственные препараты подвергаются процессам окисления, восстановления, конъюгации, дезаминирования, деалкилирования или метилирования, переводу жирорастворимых в водорастворимые формы посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой, что обычно ведёт к их инактивации и выведению. Однако ряд лекарственных препаратов, а также их метаболиты могут оказывать повреждающее действие.

Выделяются дозозависимые поражения печени, когда клинические признаки (преимущественно цитолитического характера) появляются через короткий промежуток времени – от нескольких часов до 1-2 суток – и часто сопровождаются внепечёночными поражениями (изониазид, метилдофа, парацетамол, цитостатики).

В большинстве случаев встречаются дозонезависимые поражения, отражающие индивидуальную чувствительность организма. Чаще наблюдается идиосинкразия, обусловленная токсическим действием метаболитов лекарственных веществ. Реже включаются иммуноопосредованные механизмы. В этом случае лекарственные препараты и их метаболиты представляют собой гаптены, изменяющие антигенную структуру белков организма, в частности, мембранных белков гепатоцитов с последующей гетероиммунной агрессией. Нередко клинические проявления напоминают аллергическую реакцию: кожные сыпи, артралгии, лихорадка, эозинофилия.

При идиосинкразии один и тот же препарат может вызвать различные клинические и морфологические изменения, хотя чаще бывает какой-то определённый вид поражения – холестаз (Х) или цитолиз (Ц).

Во всех случаях желтухи и изменения биохимических показателей функций печени необходимо выяснить, с каким лекарственным препаратом могут быть связаны выявленные изменения. Однако диагноз лекарственного гепатита в большинстве случаев так и остаётся предположительным в связи с многофакторностью поражения печени. Полагают, что 2-4% госпитализированных по поводу желтухи, страдают лекарственным гепатитом.

Лекарственный гепатит чаще протекает по холестатическому типу ‑ внутрипечёночный холестаз, который носит как внутриканальцевый, так и внутриклеточный характер нередко с сочетанием этих двух уровней. В основе развития холестаза лежат нарушения транспортных процессов: транспортных ферментов и белков, целостности структур цитоскелета (митохондрий) гепатоцитов и эпителия канальцев, изменение липидного состава и проницаемости мембран. Так нарушение метаболизма желчных кислот и холестерина на этапе синтеза в печени или на одном из этапов их кишечно-печёночной циркуляции, изменениия канальцевых мембран лежат в основе холестаза при приёме половых гормонов: метаболиков (тестостерона, метилтестостерона), пероральных контрацептивов, что связано с влиянием эстрогенов на ферменты мембран и моторику канальцев.

Внутрипечёночный холестаз в этих случаях возникает через несколько недель или месяцев в виде зуда, реже желтухи с положительными лабораторными метками холестаза (увеличение ЩФ, ГГТП, холестерина, связанного билирубина). При гистологическом исследовании обнаруживаются желчные цилиндры в расширенных желчных капиллярах, внутриклеточное накопление билирубина в гепатоцитах при отсутствии инфильтрации портальных трактов, что влечёт за собой полное восстановление после отмены препаратов – доброкачественный холестаз.

Кроме того, эти препараты могут привести к доброкачественным (аденома), реже злокачественным (гепатокарцинома) новообразованиям печени. Возможна роль этих препаратов в провоцировании ПБЦ.

Так же вероятно развитие холестаза при применении других лекарственных групп: антибиотиков (эритромицина, рифампицина), нейролептиков (хлорпромазина-аминазин, диазепама), противосудорожных (карбамазепина), антагонистов кальция (нифедипина, верапамила), сахароснижающих (хлорпропамида, толбутамида), гиполипидемических (ловастатина) препаратов.

В некоторых случаях лекарственного холестаза выявляются антимитохондриальные антитела (АМА), но в отличие от ПБЦ не к М 2 компоненту митохондрий эпителия канальцев, а к М 3, М 6, что предполагает хронизацию процесса. Поражения печени при лечении хлорпромазином (аминазином), метилтестостероном, толбутамидом и некоторыми другими препаратами морфологически напоминает ПБЦ.

Цитолитический синдром также может быть следствием большого числа лекарственных препаратов, нередко в сочетании с внутриклеточным холестазом разной степени выраженности. Преобладает дозонезависимый механизм повреждения (идиосинкразия); реже – дозозависимое действие. Так при одномоментном приёме 10 г парацетамола возникают массивные центролобулярные некрозы. Гепатотоксичность парацетамола усиливается под влиянием алкоголя, при этом его цитолитическая доза снижается до 2 г.

Цитолиз может сопровождать применение следующих групп препаратов:

- циклических антидепрессантов (амитриптилин, имипрамин, метилпрамин, ипрониазид);

- антибактериальных (изониазид, тубазид, рифампицин, нитрофураны, фторхинолоны);

- диуретиков (хлортиазид);

- гипотензивных (допегит, каптоприл, эналаприл);

- антагонистов кальция (дилтиазем,нифедипин, верапамил);

- противосудорожных (дифенин, карбомазепин);

- нестероидных противовоспалительных (ибупрофен, индометацин, диклофенак, сулиндак);

- антибиотиков (гентамицин, цефалоспорины, тетрациклин);

- противовирусных (зовиракс, диданозин, зидовидин);

- противогрибковых;

- иммунодепрессантов (азатиоприн);