Первичный билиарный цирроз (ПБЦ)

Первичный билиарный цирроз – идиопатичесий, негнойный, деструктивный, гранулематозный (иммуннообусловленный) холангит и холангиолит.

Серологическими маркёрами ПБЦ являются антимитохондриальные антитела (АМА) к аутоантигенам внутренней мембраны митохондрий эпителия протоков, в основном, к антигену М2 (АМА-М2), представляющему собой Е2 субъединицу пируватдегидрогеназного комплекса. Выявление АМА-М8 характерно для быстропрогрессирующих форм ПБЦ, а АМА-М3 предполагает лекарственный гепатит. Это влечёт за собой иммунную агрессию, прежде всего цитотоксичных лимфоцитов (NK-клетки), направленную на междольковые и внутридольковые (вставочные, септальные) желчные протоки – основную мишень при ПБЦ. Врождённая неполноценность иммунного надзора предполагается на основании наследственной предрасположенности, ассоциации с характерными гаплотипами НЛА, частого сочетания с широким спектром аутоиммунных заболеваний и синдромов.

Морфологическими маркёрами ПБЦ являются иммунные гранулёмы, тесно связанные со стенкой мелких желчных протоков и состоящие преимущественно из цитотоксических Т-лимфоцитов. Характер изменений зависит от степени активности иммунопатологического процесса, что позволило морфологически выделить четыре гистологических стадии ПБЦ, отражающие общие тенденции ИВС. Специфические для ПБЦ признаки при биопсии выявляются вначале нечасто (30% случаев) из-за неравномерности поражения протоков.

1 стадия ‑ портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами (преимущественно цитотоксическими), окружающими повреждённые желчные протоки с формированием фокальных гранулём и лимфоидных фолликул; паренхима интактна – портальная стадия.

2 стадия ‑ иммунные инфильтраты из портальных трактов проникают внутрь дольки по ходу септальных протоков по направлению к центру с формированием ступенчатых (перипортальных) некрозов – перипортальная стадия. Характерна пролиферация дуктулярного эпителия, особенно выраженная на уровне холангиол, сочетающаяся с их деструкцией, что ведёт к уменьшению числа протоков и умеренному фиброзу.

3 стадия ‑ прогрессирование некроза гепатоцитов на фоне портальных и центролобулярных инфильтратов, нарастание фибротических изменений без образования регенераторных узлов и дальнейшего уменьшения количества протоков (исчезающие желчные протоки).

4 стадия – цирроз печени чаще мелкоузловой, реже крупноузловой с нарушением дольковой структуры и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фиброзных изменений.

Биопсия печени может быть проведена только после исключения обструктивного внепечёночного холестаза из-за угрозы развития желчного перитонита при желчной гипертензии.

ПБЦ страдают в основном женщины, чаще в возрасте 50 лет (40-60), хотя начальные проявления наблюдаются, как правило, в возрасте старше 30 лет. Существенна роль гормональной дисфункции, в частности, гиперэстрогенемии, влияющей на синтез, внутриклеточный транспорт и экскрецию компонентов желчи, а также моторику канальцев. Заболевание нередко выявляется в первую фазу климакса, в последнем триместре беременности (холестаз беременных), при приёме пероральных контрацептивов, анаболиков.

В связи с неуклонным прогрессированием патологического процесса в печени, заболевание уже с самых ранних этапов развития рассматривается как ПБЦ. Однако на ранних этапах преобладает иммунное воспаление, а на поздних этапах – фиброз. В связи с этим клиническая картина ПБЦ условно подразделяется на две стадии.

К моменту установления диагноза ПБЦ протекает бессимптомно у четверти больных, в связи с чем следует обращать внимание на «беспричинное» увеличение ЩФ, ГГТП, АМА с последующим (спустя 2-7 лет) присоединением симптомов.

Начальная стадия – собственно холестатический гепатит. Доминирующим в клинической картине является внутрипечёночный холестаз как внутриканальцевый, так и внутриклеточный: меланоз кожи (), зуд, задолго предшествующий желтухе (у 50-60% больных), ксантолазмы и ксантомы. Увеличивается уровень ЩФ и ГГТП, что в сочетании с гиперхолестеринемий позволяет заподозрить ПБЦ при низком уровне билирубина в крови.

В развёрнутую стадию (собственно цирроз печени) происходит прогрессирование холестаза: уровень ферментов и связанного билирубина превышает границу нормы в 5-10 и более раз, что рассматривается как прогностически неблагоприятный признак, так как при концентрации билирубина более 200 мкмоль/л ожидаемая продолжительность жизни составляет менее двух лет. В дальнейшем присоединяются осложнения длительного холестаза: «билиарный ревматизм» (дефицит витамина D и кальция), гемералопия (дефицит витамина А), стеаторея, гипокоагуляция, исправляемая викасолом.

Постоянно присутствует ИВС разной степени выраженности. Помимо иммунопатологических маркёров при ПБЦ выявляются: гипергаммаглобулинемия со значительным ростом общих иммуноглобулинов М (80-90%) и криоглобулинов, возможно увеличение АНФ, ревматоидного фактора. ПБЦ часто ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, что отражает генерализацию ИВС: синдромом Шегрена (75% случаев), аутоиммунным тиреоидитом (20-30%), склеродермией (10-15%), фиброзирующим альвеолитом, ревматоидным артритом, язвенным колитом, полисерозитом.

Выявление антинуклеарных и антигладкомышечных антител при отсутствии атнтимитохондриальных (Е2-ПДГ) при клинической и гистологической картине ПБЦ предполагает выделение аутоиммунного холангита, как варианта течения АИГ.

Постоянно выявляется спленомегалия, возможна лимфоаденопатия (чаще увеличение лимфоузлов ворот печени). Печень достигает значительных размеров за счёт пролиферативных процессов, поверхностьеё мелкозернистая, край закруглён.

Цитолитический синдром, в основном, вторичен и развивается параллельно выраженности холестаза из-за накопления гепатотоксичных фракций желчных кислот, что и определяет темпы прогрессирования печёночно-клеточной недостаточности. Активность аминотрансфераз чаще умеренная и пятикратное их превышение не типично и требует исключения других причин цитолиза: вирусные гепатиты, гепатотоксические лекарства, а также перекрёстный синдром с АИГ.

При бессимптомном течении ПБЦ продолжительность жизни 1-20 лет. Появление симптомов существенно ускоряет течение болезни. ПБЦ имеет в этом случае неуклонно-прогрессирующее течение, длительность его составляет обычно 10-15 лет. У 30% больных ПБЦ с самого начала имеет тяжёлое течение с длительностью жизни 3-4 года.

Собственно цирроз печени манифестирует развитием печёночно-клеточной недостаточности: уменьшение зуда, гиперхолестеринемии, связанного билирубина и желтухи, что является прогностически неблагоприятным. Обычно печёночная недостаточность развивается при развёрнутой картине холестаза в течение 3-5 лет. Печень достигает огромных размеров, становиться плотной, поверхность мелкозерниста. Нарушения пищеварения и всасывания служит причиной нарастающего истощения. Гиповитаминоз-К сопровождается геморрагическим синдромом. Портальная гипертензия по пресинусоидальному типу и асцит развиваются поздно.