Патогенез печёночной недостаточности

Церебротоксические продукты кишечного, микробного метаболизма играют ведущую роль в развитии ПЦН - шунтовые индикаторы:

1. Аммиак образуется как эндогенно (30-40%) при дезаминировании аминокислот, так и поступает в кровяное русло из кишечника (70-60%) при расщеплении любых азотосодержащих веществ под действием кишечной флоры. Гемотрансфузии служат дополнительным источником аммиака, увеличивая на треть концентрацию его в крови при переливании 250 мл крови. Верхняя граница нормы аммиака составляет 100 мкг% или 35 мкмоль/л. Косвенным отражением его накопления является снижение мочевины (ниже 2 ммоль/л), продукта обезвреживания аммиака в печени. Гипераммониемия при поражениях печени является следствием:

- увеличения поступления в кишечник азотистых (белковых) веществ;

- снижения синтеза мочевины;

- порто-кавального шунтирования, при котором концентрации аммиака в крови увеличивается даже при достаточно сохранной функции печени;

- гипокалиемии, увеличивающей образование аммиака в почках

2. Меркаптаны, поступающие из кишечника, также являются продуктом микробного пищеварения серосодержащих аминокислот, в частности, метионина, цистеина. Они придают выдыхаемому воздуху и моче затхлый (печёночный) запах.

3. Фенолы (ароматические спирты – фенол, индол, скатол) образуются из ароматических аминокислот под действием микробной флоры.

Следует отметить, что указанные вещества помимо выраженного церебротоксического эффекта оказывают гепатодепрессивный и цитолитический эффект (вторичный цитолиз), утяжеляя ПКН.

4. Низкомолекулярные жирные кислоты – изовалериановая, капроновая, маслянная. В частности, γ-амино-маслянная, образующаяся в кишечнике, снижает чувствительность рецепторов нервной клетки к медиаторам, повышая чувствительность к седативным препаратам, что необходимо учитывать при лечении больных с заболеваниями печени.

5. В развитии печёночной энцефалопатии могут принимать участие и эндогенные амины.

6. Увеличение суточного уробилина при отсутствии ПКН 2 ст. является индикатором объёма шунтируемой крови и риска развития ПЦН.

7. Накопление в крови термогенных субстанций грамотрицательной флоры ведёт к субфебрилитету, а затем и к гипертермии, что требует дифференциации с воспалительными процессами, так как назначение антибактериальной терапии помимо отсутствия эффекта ведёт к утяжелению дисбактериоза.

Для ПКН более характерны следующие признаки, которые отражают снижение эндогенной, метаболической функции печени:

1. Нарушение инактивации биологически активных веществ:

А) снижение активности печёночной холинэстеразы, гистаминазы ведёт к накоплению в крови ацетилхолина и гистамина с последующими биологическими эффектами - ваготония с брадикардией и гипотонией, повышение секреции и моторики желудка с развитием эрозий и язв, бронхоспазм и бронхорея, кожный зуд, узкие зрачки;

Б) снижение моноаминоксидазной активности с накоплением серотонина, способствующего портальной и лёгочной гипертензии и церебральной ишемии;

В) накопление промежуточных метаболитов катехоламинов (ложные нейротранссмитеры) ведёт к блокаде адренорецепторов и сопровождается мышечной гипотонией и тремором;

Г) снижение синтеза ангиотензиногена в печени утяжеляет сосудистую гипотонию и повышает чувствительность к ингибиторам АПФ;

Д) нарушение активации кининов с их накоплением и повышенной сосудистой проницаемостью;

Ж) увеличении е в крови ароматических аминокислот (тирозина, фенилаланина) ведёт к подавлению синтеза дофамина.

Накопление вазодилятирующих и снижение синтеза вазопрессорных биологически активных веществ ведут к падению АД и коллапсу. Снижение элиминации вазоактивных веществ (адреналина, брадикинина) сопровождается увеличением сердечного выброса и минутного объёма крови (МОК) – то есть гиперкинетическим типом кровообращения.

2. Снижение инактивации стероидных гормонов ведёт к их накоплению и появлению соответствующих клинических симптомов:

А) прогестеронов с сосудистыми звёздочками в бассейне верхней полой вены и печёночными ладонями;

Б) изменение вторичных половых признаков за счёт эстрогенемии у мужчин (выпадение волос, гинекомастия, импотенция) и андрогенемии у женщин (гирсутизм, атрофия грудных желёз и матки, дис- и аменорея, бесплодие); у мужчин порто-кавальное шунтирование и снижение инактивации тестостерона и андротестостерона в печени ведёт к превращению их в периферических тканях в эстрогены (эстрон, эстрадиол);

В) развитие отёчного синдрома вследствие вторичного гиперальдостеронизма;

Г) снижение инактивации гликозидов наперстянки.

3 Снижение захвата свободного билирубина и уробилина с накоплением их в крови и нарастающей уробилинурией.

4. Нарушение депонирования и активации витаминов с последующими полигиповитаминозами.

5. Нарушение обмена:

А) белков – гипоальбуминемия;

Б) жиров – гипохолестеринемия;

Г) углеводов - гипогликемия натощак с диабетоподобной кривой после нагрузки глюкозой из-за нарушения синтеза и запасов гликогена в печени. Однако нередко наблюдается гипергликемия вследствие вторичной (рецепторной и пострецепторной) инсулинорезистентности, поэтому более чувствительна и специфична нагрузка галактозой - после приёма 40г больными с ПКН с мочой выделяется за 6 часов более 3 г галактозы.

6. Накопление органических кислот (пировиноградной, молочной, янтарной, α-кетоглютаровой) и их метаболитов (ацетона, бутиленгликоля) ведёт к ацидозу с глубоким шумным дыханием Каусмауля (ацидотическим).

7. Нарушение синтеза факторов свёртывания ведёт к гипокоагуляции с геморрагическим синдромом синячково-гематомного типа – гипопротромбинемия (увеличение МНО) не исправляется иньекцией викасола.

8. Прогрессирующая гипокалиемия и гипомагниемия сопровождаются нарастанием адинамии, патологической сонливостью, ступором. Гипокалиемия, приводя к внутриклеточному ацидозу, снижает запасы гликогена, антитоксическую функцию и увеличивает продукцию аммиака, что может привести к прогрессированию ПКН и энцефалопатии после чрезмерного диуреза и выпускания асцитической жидкости.

ПКН по своей выраженности подразделяется на 3степени. Прогрессирование ПКН отражает постепенное сокращение функционирующей печёночной паренхимы с присоединением новых симптомов на фоне сохранения предшествующих.

1 степень – латентная, обзначается как синдром малых признаков. Она обусловлена накоплением нейротоксинов и снижением отдельных метаболических функций:

А) последствия действия нейротоксинов – снижение памяти, интеллекта, работоспособности, колебания настроения (апатия – раздражительность, эйфория-депрессия), нарушения сна (сонливость – бессонница), часто головные боли, адинамия, вегетативные расстройства (обмороки, гипергидроз);

Б) нарушения метаболических функций – явления гиповитаминозов: серая сухая кожа с гиперпигментацией открытых частей («шея бродяги»); белые (эмалевые) ногти; хейлит, лакированные губы, язык; гемералопия (куриная слепота); сосудистые знаки, иктеричность склер; снижение аппетита, непереносимость алкоголя, жирной пищи, тошнота, отрыжка, метеоризм, нарушения стула, снижение веса.

Лабораторные критерии: снижение печёночной холинэстеразы, положительный тест с галактозой.

2 стадия – субкомпенсированная характеризуется грубой неврологической симптоматикой, глобальными нарушениями детоксикации и метаболизма:

А) вялость, безразличие, нарушения координации, атаксия, выраженная адинамия, атрофия мышц с мышечной регидностью, мелкий тремор, гиперрефлекия, нарушения равновесия (проба Ромберга), нистагм, хореоатоидные движения, эпилептические припадки вследствие токсико-метаболических нейро-, мио- и миелопатии; субфебрилитет, переходящий в гипертермию;

Б) метаболические нарушения в виде:

-увеличения свободного билирубина, уробилина, снижение стеркобилина;

-гипоальбуминемии, гипохолестеринемии, гипогликемии натощак;

-эндокринных расстройств: гинекомастия у мужчин, гирсутизм у женщин;

-вторичного гиперальдостеронизма с отёчным синдромом;

-гематологических признаков дефицита витамина В-₁₂;

-метаболического ацидоза с компенсаторной гипервентиляцией;

-геморрагического диатеза синячково-гематомного типа;

-субфебрилитета, переходящего в гипертермию.

3 стадия обозначается как печёночная кома и подразделяется на 3 подстадии:

А) прекома - может развиваться постепенно или внезапно (ПЦН): появляется чувство тревоги, тоски, эйфории или апатии, ухудшается ориентация, немотивированное поведение;

Б) угрожающая кома – спутанность сознания, дезориентация, приступы возбуждения, иногда с бредом, сменяющиеся депрессией; реакция на болевые раздражители сохранена, сухожильные рефлексы повышены, размашистый, хлопающий тремор дистальных отделов конечностей, хаотическое подёргивание мышц;

В) кома – отсутствие сознания и реакции на боль, регидность затылочных мышц, патологические рефлексы, генерализованные клонические судороги, паралич сфинктеров, остановка дыхания и сердечной деятельности.