Генетически запрограммированная клеточная гибель (апоптоз)

Апоптоз часто называют физиологической, альтруистической гибелью клетки(в отличие от некроза, представляющего собой патологическую ги­бель клетки, смерть клетки от "несчастного случая"). Термин "апоптоз" (от греч. apoptosis — листопад) предложил в 1971 году Г. Керр, основываясь на внешнем сходстве апоптозных клеток с опадающими листьями: апоптозная клетка сморщивается и как бы выпадает из общего контекста ткани.

Апоптоз является противоположностью митоза и генетически опосре­дован. В геноме каждой клетки наряду с генами пролиферации имеются гены апоптоза. Один из наиболее изученных механизмов индукции апоп-тоза — экспрессия гена Fas/Apo-1 (CD95). Находясь на противоположиых полюсах жизненного цикла клеток, митоз и апоптоз осуществляют регу­ляцию тканевого гомеостаза. Интересно, что одни и те же факторы в зави­симости от конкретной ситуации могут выступать индукторами (ингиби­торами) как митоза, так и апоптоза.

МЕХАНИЗМ АПОПТОЗА

Апоптоз индуцируется через рецепторы клеточной оболочки. Общую схему опосредования апоптоза можно представить следующим образом:

МОРФОЛОГИЯ АПОПТОЗА

Изменения ядра.В результате правильной межнуклеосомной фраг­ментации ДНК происходит закономерная "упаковка" хроматина в ядре в виде своеобразных полулуний под кариолеммой. Ядро сильно уплотняет­ся, иногда с зазубринами (рис. 4.10 а). В дальнейшем ядро распадается на несколько частей, окруженных мембраной (проявления кариопикноза и ка-риорексиса, но не кариолизиса).

Изменения в цитоплазме.В результате прогрессивного активного рас­пада клеточных органелл цитоплазма сжимается и уплотняется. В ней по­являются оксифильные включения. Из-за сжатия цитоплазмы клетка ока­зывается окруженной своеобразным светлым бесструктурным ободком.

Изменения клеточной поверхности.На поверхности клетки появляют­ся многочисленные выпячивания и углубления (блеббинг). Выпячивания могут содержать неразрушенные органеллы и остатки ядра. В последую­щем эти выпячивания отшнуровываются, и клетка распадается на окру­женные мембраной фрагменты — апоптозные тела,которые фагоцитиру­ются местными макрофагами.

РЕГУЛЯЦИЯ АПОПТОЗА

Апоптоз, являясь одним и.ч важнейших факторов регуля­ции тканевого гомсостаза, так же, как и митоз, подвергается жесткой регуляции на разных уровнях. ' 3

1 Геномно-ядерный уровень.Наиболее изученным механиз­мом индукции апоптоза являет-ся экспрессия гена Fas/APO-1.Этот ген продуцирует специаль­ный рецептор на клеточной по­верхности, АРО-1, возбуждение которого запускает программу клеточного суицида. Одним из специфически связывающихся с рецептором АРО-1 факторов, за­пускающим апоптоз, является фактор некроза опухолей,продуцируемый макрофагами. На молекулярном уровне задей­ствованы различные цитокины, ростовые и апоптозиндуцирую-щие факторы.

2. На межклеточном и тка­невом уровнерегуляция апоп­тоза осуществляется различны­ми популяциями клеток. Например, клетки Лангерганса эпидермиса могут запускать апоптоз кератиноцитов. Подобная роль, во всяком случае, установлена для клеток Лагерганса многослойного эпите­лия шейки матки. Индуциро­вать апоптоз могут лимфоциты и, возможно, другие клетки.

3. Организменный уровень, а) Иммунная регуляция.

Различные клетки иммунной системы и иммунные медиато-ры способны индуцировать аггаптоз. Доказан антителоопосредованный апоп­тоз. Он воз}1икает при действии антител на клеточные рецепторы.

б) Гормональная регуляция.Одним из индукторов апоптоза явля­ются стероидные гормоны. Клетки, лишенные рецепторов к стероидам, не подвергаются активной гибели. Это отмечается, например, в лейкозных клетках. Механизм действия глюкокортикоидов при апоптозе заключается в стимуляции межнуклеосомной фрагментации ДНК при помощи нуклеаз. Из-за своего апоптозиндушгрующего действия глюкокортикоиды использу­ются для лечения злокачественных опухолей.

В других случаях аполтоз индуцируется не избытком, а недостатком гормона. Так, при снижении в крови уровня мужского полового гормона тестостерона и адренокортикотропного гормона происходит усиление апоптотической гибели клеток соответственно в предстательной железе и в коре надпочечников. Эффект кастрации при раке предстательной желе­зы, очевидно, основан на активации апоптоза раковых клеток, лишенных стимуляторов в виде андрогенов. С другой стороны, женские половые гор­моны и их синтетические аналоги также усиливают апоптоз раковых кле­ток в предстательной железе.

Нервная регуляция.Нервная система также участвует в регуляции апоптоза. Установлено, что апоптотическую гибель клеток можно индуци­ровать путем денервации органа.

Ниже приведены вещества и факторы,ОБЩЕБИОЛОГИЧЕСКОЕ И МЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АПОПТОЗА

1. Апоптоз в эмбриогенезе. В ходе эмбриогенеза происходит не только рост, но и регрессия частей эмбриональных зачатков, тканей и органов: ин-волюция провизорных (временных) органов, появление просвета в полых органах. В целом эмбриональное развитие происходит с образованием боль­шого избытка клеток, которые своевременно подвергаются апоптозу. Это со­здает запас клеточного материала и возможность последовательного развития.

2. Апоптоз стареющих клеток в тканях взрослого организма. При помо­щи апоптоза в организме ликвидируются старые клетки, которые замещают­ся новыми клетками, возникающими в результате деления стволовых клеток (обновляющиеся и растущие ткани). В статических тканях в результате по­стоянного апоптоза определенной части клеток количество клеточной попу­ляции с возрастом снижается.

3. Апоптоз при инволюции зрелых тканей имеет место, например, в половых органах при старении, в матке и молочной железе при возвраще­нии их размеров к норме после родов и грудного вскармливания и т.д.

4. Апоптоз в клетках иммунной системы имеет место при инволюции ти­муса, в периферических органах иммунитета после иммунных реакций и т.д.

5. Апоптоз как реакция на слабые повреждения, слабые экстремальные внешние факторы (см. выше).

6. Апоптоз при атрофических, дегенеративных, инфекционных и онко­логических заболеваниях. Существуют заболевания, связанные как с инги-бированием, так и с индукцией апоптоза. Ниже перечислены некоторые из этих заболеваний.

7. Апоптоз клеток в обновляющихся клеточных популяциях. В норме в таких клеточных популяциях в процессе деления стволовых клеток обра­зуется большее, чем необходимо для поддержания гомеостаза, количество клеток. При этом излишние новообразованные клетки сразу же подверга­ются апоптозу, тогда как другие вступают на путь дифференцировки. Та­кая кажущаяся расточительность является оправданной, т.к. создается ма­териальная основа для адаптации ткани к внезапным функциональным нагрузкам на ткань. В этом случае в "лишних" клетках происходит замена программы апоптоза на программу дальнейшей дифференцировки, и ко­личество функционирующих клеток быстро возрастает.

8. Аноптотичсская смерть мутировавших клеток, а также клеток, пора­женных вирусом, способствует санации организма, освобождает его от та­ких клеток, в том числе и опухолевых.

При онкологических заболеваниях подавляются факторы индукции апоптоза клеток. Такие клетки не могут погибнуть и вынуждены делить­ся приводя к развитию опухолей. Индукция апоптоза в этом случае ле­жит в основе лечебных мероприятий. С другой стороны, клетки иммунной системы осуществляют защиту организма от возникновения злокачествен­ных новообразований путем индукции в опухолевых клетках апоптоза.

7 Апоптоз и проблема бессмертия. Мутации в генах апоптоза могут делать клетки бессмертными. Целенаправленные изменения этих генов возможное решение проблемы долголетия и бессмертия.

Глава 5