Механизмы действия гормонов
В результате взаимодействия с рецепторами в клетках – мишенях специфические гормональные эффекты могут опосредоваться тремя основными механизмами, а именно:
1) прямым влиянием на мембранные процессы;
2) системами внутриклеточных «вторых посредников»;
3) действием на ядро клетки.
Однако нужно иметь в виду, что один гормон может действовать несколькими разными механизмами. У ряда гормонов можно различить быстрое (метаболическое) и медленное (ростовое) воздействие. Например, инсулин вызывает в мышцах быстрые изменения в транспорте и метаболизме сахаров и аминокислот и отдаленные, медленные изменения синтеза и метаболизма протеинов.
У быстрого воздействия механизм заключается, скорее, в активации энзиматического аппарата клеточных мембран, медленные воздействия требуют взаимодействия ядерного генома.
2.2.1. Прямые мембранные эффекты
Гормоны могут оказывать непосредственное влияние на плазматические мембраны клеток:
а)изменять проницаемость мембран по отношению к ионам или транспорт тех или иных соединений (например, влияние инсулина на транспорт глюкозы и аминокислот через мембраны);
б) изменять структуру мембраны (например, открывать поры);
в) изменять активность переносчиков (например, путем изменеения их конформации и сродства к транспортируемым веществам);
г) стимулировать образование в мембране специфических «пор» или «каналов»;
д) активировать специфические мембранные «насосы», например, йодидный насос в клетках щитовидной железы.
2.2.2. Активация внутриклеточных вторых посредников
Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с рецепторами, локализованными на плазматической мембране, осуществляется с помощью особых веществ - вторичных передатчиков или мессенджеров. В настоящее время известно, что роль мессенджеров могут выполнять, по крайней мере, следующие вещества: циклический аденозин-3′,5′-монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3′,5′-монофосфат (цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерин, ионы кальция, эйкозаноиды и какие-то другие факторы неизвестной природы.
Работа ц-АМФ как мессенджера.
Ц-АМФ образуется в клетке под влиянием фермента аденилатциклазы из молекул АТФ. Следовательно, основное действие гормона должно быть направлено на изменение активности аденилатциклазы. Аденилатциклаза состоит из трех компонентов: рецептора, регуляторного белка и каталитической субъединицы, которые в нестимулированном состоянии разобщены между собой. Рецептор расположен на внешней стороне мембраны. Регуляторная единица представлена g-белком и расположена на внутренней поверхности плазматической мембраны. В отсутствие гормона она связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ). При воздействии гормона на рецепторную часть происходит связывание субъединицы с гуанозитрифосфатом и ее активирование. Роль гормона заключается в осуществлении замены комплекса g-белок – ГДФ на комплекс g-белок – ГТФ. В результате повышается содержание ц-АМФ. Образовавшийся ц-АМФ активизирует протеинкиназы. Каждая молекула протеинкиназы состоит из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. ЦАМФ вызывает диссоциацию субъединиц протеинкиназ, свободные каталитические субъединицы получают возможность фосфорилировать специфические белковые субстраты, тем самым реализовать внутриклеточные эффекты гормонов. (табл. 4).
Таблица 3
Гормоны, действие которых на ткани опосредуется цАМФ
| Гормон | Ткань-мишень |
| Тиреотропин-рилизинг гормон (ТРГ) | Аденогипофиз |
| Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) | Аденогипофиз |
| Тиреотропин | Щитовидная железа |
| Лютеинизирующий гормон (ЛГ) | Яичники, яички |
| Адреналин | Печень, жированя ткань |
| Вазопрессин | Почки |
| Глюкагон | Печень, жировая ткань |
| Паратгормон (ПТГ) | Почки, костная ткань |
Итак: гормон + рецептор ® активация аденилатциклазы ® активация протеинкиназы ® фосфорилирование белка → внутриклеточные эффекты гормона.
Циклический ГМФ (цГМФ)
ЦАМФ образуется вследствие активации мембранной каталитической единицы – гуанилциклазы. В отличие от аденилатциклазы, гуанилциклаза одновременно выполняет функции рецептора и каталитической единицы. Примеры гормонов, прямо взаимодействующих с мембранной гуанилциклазой и опосредующих свои эффекты через цГМФ, это предсердные натрийуретические пептиды и окись азота.
Фосфоинозитиды
При связывании гормона с мембранным рецептором может активироваться система вторых посредников, образующихся из мембранных фосфолипидов. Рецептор, в таких случаях, находится в комплексе с G-белком и при взаимодействии рецептора с гормоном активируется мембранный фермент (фосфолипаза С). Действуя на мембранные фосфолипиды, а именно на фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат (ФИФ2), этот фермент приводит к образованию инозитолтрифосфата (ИФ3) и диацилглицерина (ДАГ) (рис. 5). Эти соединения выступают затем в роли вторых посредников, влияя на внутриклеточный уровень кальция.
Рис. 5. Пример активации гормоном мембранной фосфолипазы.
Связывание гормона с его мембранным рецептором может приводить к активации мембранной фосфолипазы С (ФЛС), под действием которой из фосфаимдилинозитолдифосфата (ФИФ2) образуются инозитолтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерин (ДАГ). ИФ3 усиливает перемещенеие ионов кальция из внутриклеточных запасов в цитоплазму, а ДАГ активирует протеинкиназу С (ПКС).
Кальций, который мобилизован из запасов, чувствительных к ИФ3, стимулирует свое высвобождение из других (нечувствительных к ИФ3) внутриклеточных запасов, в результате чего по цитоплазме быстро распространяется «волна» этого иона. Увеличение уровня кальция в цитоплазме означает появление еще одного внутриклеточного посредника, так как ионы кальция оказывают многочисленные влияния на метаболические процессы.
Из ИФ3 образуются различные другие фосфорилированные формы инозитола, большинство из которых не обладает активностью, хотя некоторые из них могут усиливать внутриклеточные эффекты ИФ3.
Из ФИФ2 образуется также диацилглицерин (ДАГ), который активирует мембранный фермент протеинкиназу С (ПКС). Этот фермент фосфорилирует внутриклеточные белки, способные затем влиять на разнообращные метаболические процессы (как в цитоплазме, так и в ядре), обусловливая проявление гормональных эффектов. Активация ПКС под действием ДАГ может также усиливать работу кальциевого насоса клеточной мембраны, что обеспечивает восстановление исходного уровня кальция в цитоплазме.
Мессенджер – ионы кальция.
Процесс активации протеинкиназ связан также со взаимодействием ионов кальция срегуляторным белком клетки – кальмодулином. Обычно кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, в дальнейшем происходит фосфорилирование белков.
Роль гормона в данном случае заключается в изменении проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных
депо (рис. 5).
Повышенный уровень внутриклеточного кальция устраняется путем стимуляции кальциевого насоса, который “перекачивает” свободніый кальций в межклеточную жидкость, снижает его уровень в клетке, в результате чего кальмодулин переходит в неактивную форму и в клетке восстанавливается состояние функционального покоя.
Итак: гормон + рецептор ®повышение уровня кальция в клетке ® активация кальмодулина ® активация протеинкиназы ® фосфорилирование белка- регулятора ® физиологический эффект.
Другие мессенджеры.
Медиаторами гормонального действия могут являться и арахидоновой кислоты. Взаимодействие гормона с рецептором способствует разрушению мембранных фосфолипидов и повышенному образованию арахидоновой кислоты и простагландинов, опосредующих гормональный эффект.
Синтез простагландинов проходит через образование нестабильных промежуточных продуктов – эндоперекисей, которые служат предшественниками других биологичпски активных соединений – тромбоксанов. Из эндоперекисей образуется и другие активные молекулы – простациклины.
Арахидоновая кислота является также предшественником другой группы активных соединений – лейкотриенов, которые синтезируются в лейкоцитах крови. В отличие от простагландинов и тромбоксанов, действующих главным образом как внутриклеточные посредники, лейкотриены и простациклин выделяются из клеток в кровь и могут считаться гормонами.
2.2.3. Действие на ядро клетки
Для большинства генов, регулируемых гормонами, характерно наличие последовательностей нуклеотидов, выполняющих роль гормонсвязывающих элементов. В результате связывания гормона на ДНК – мишени меняется процесс транскрипции и, в конечном счете, синтезируется молекула нужного белка. Также может осуществляться и репрессия транскрипции.
Существуют две стадии в процессе синтеза белка, на которые могут влиять гормоны:
- транскрипция кода с ДНК на РНК;
- трансляция кода мРНК при синтезе белка на рибосомах.
Тиреоидные, а также стероидные гормоны кортизол и эстрогены стимулируют синтез белка на стадии транскрипции. Другие гормоны, стимулирующие синтез белка в клетке,оказывают влияние на синтез белка на стадии трансляции.
Лекция 3