Межнейронные контакты и способы передачи информации в нервной системе

4.1. Межнейронные контакты

4.1.1. Неспециализированные контакты

4.1.2. Специализированные контакты

4.2. Электрический синапс

4.3. Химический синапс

4.3.1. Пресинаптическая область

4.3.2. Постсинаптическая область

Межнейронные контакты

Нейроны как клетки, специализирующиеся в переносе специфической информации, в силу своих функциональных особенностей включены в систему контактов различного рода. К ним относятся контакты, осуществляющие механическую и функциональную связь между нейронами.

4.1.1. Неспециализированные контакты.Данный тип мембранных соединений представлен в нервной системе в виде плотных и щелевых контактов, а также различного вида десмосом. В зоне плотного контакта мембраны нейронов находятся на расстоянии 3 – 5 нм, что создает барьер для диффузии высокомолекулярных соединений, обеспечивая тем самым химическую изоляцию нейронов. Через такой контакт не происходит передачи нервного импульса, так как высокое сопротивление мембран и низкоомность межклеточной среды являются непреодолимым барьером для распространения электрических процессов с одной клетки на другую. Соединения такого рода обнаружены в миелиновых оболочках аксонов, между отдельными нервными и глиальными клетками. В наибольшем количестве такие контакты встречаются в сетчатке глаза, обонятельной луковице, стволе головного мозга, коре больших полушарий. Щелевые контакты – другая разновидность соединений; обнаруживаются чаще между глиальными клетками эпендимы, выстилающей мозговые желудочки и между отростками астроцитов вокруг кровеносных сосудов. Через эти контакты проходят ионы и низкомолекулярные соединения: глюкоза и ряд медиаторов (NO, аминокислоты). Данные соединения особенно важны для формирования физиологического фильтра, регулирующего обмен нервной ткани – гематоэнцефалического барьера (гистогематический барьер между кровью, с одной стороны, и цереброспинальной жидкостью и нервной тканью – с другой). Десмосомы – контакты механического типа в нервной системе встречаются довольно редко. В большинстве случаев нервные и глиальные клетки отделены друг от друга межклеточными промежутками различной ширины.

4.1.2. Специализированные контакты. Данный тип контактов устанавливает функциональную связь между нейронами, обеспечивает эффекторные взаимодействия, служащие для передачи сигналов из нервной системы на исполнительные органы, а также рецепторные, воспринимающие влияния из окружающей среды, внутренней и внешней. Специализированные межнейронные контакты представлены химическими и электрическими синапсами. С этимологической точки зрения термин синапс означает соединение между двумя клетками. Но в нейробиологии это обозначение применяется только для таких межклеточных соединений, при которых осуществляется перенос специфической нервной информации, сопровождающийся развитием процессов возбуждения или торможения. Именно в этом смысле впервые употребил этот термин Шеррингтон в 1906 году. Существует и более общее определение: синапс – это место контакта между двумя клетками, каждая из которых заключена в собственную электрогенную мембрану. В зависимости от расположения синапсы подразделяются на центральные (аксосоматические, аксоаксональные, аксодендритные и пр.) и периферические (мионевральные, нейроэпителиальные, вегетативных ганглиев). Согласно физиологической классификации, в основе которой лежит процесс, возникающий на иннервируемой клетке, различают возбуждающие и тормозные (деполяризующие и гиперполяризующие) синапсы.

Основными компонентами, которые всегда можно выделить в любом типе синаптических соединений, являются пресинапс, синаптическая щель и постсинапс. Пресинапс представляет собой мембранный компонент клетки, передающей возбуждение, постсинапс – соответственно, другой клетки, принимающей возбуждение. Пространство между пресинапсом и постсинапсом, которое может быть очень мало (например в электрическом синапсе), называется синаптической щелью.

Электрический синапс

Существование электрических синапсов в нервных системах подозревалось давно, но описаны они были только в 1957-59 гг. Такой тип клеточных контактов более характерен для беспозвоночных животных, у позвоночных он встречается реже. Отличительной чертой электрических синапсов является очень узкая синаптическая щель, а электрические взаимодействия возможны благодаря высокопроводящим (низкоомным, с очень низким удельным сопротивлением пре- и постсинаптических компонентов) соединениям – щелевым контактам. В щелевых контактах имеются скопления особых структур, именуемых коннексонами.Коннексон состоит из шести белковых субъединиц белка коннектина, образующих круг с внешним диаметром около 10 нм и внутренним отверстием диаметром 2 нм. На сопряженной клетке находится точно такая же структура. Совместно они пронизывают зазор между мембранами (2 – 3 нм). Внутри коннексонов имеется полость, через которую происходит перемещение ионов и мелких молекул между клетками. При распространении нервного импульса потери в виде утечки тока через синаптическую щель в окружающую среду минимальны. Именно эта особенность позволила распознать в эксперименте электрические синапсы. Например, в простейшем возбуждающем электрическом синапсе – в так называемом септальном синапсе соседних сегментов гигантского аксона рака – удельное сопротивление перегородки (септы) составляет 1,0 Ом•см², в то время как сопротивление наружной мембраны каждого сегмента – 1000-3000 Ом•см². В таком синапсе нервный импульс возбужденного пресинаптического сегмента посредством петли электрического тока, входящего через септальную мембрану и выходящего через наружную мембрану постсинаптического сегмента, раздражает последний и вызывает волну деполяризации. При этом все же имеется некоторая потеря силы раздражающего тока на перегородке, поскольку она имеет очень малую площадь и ее общее сопротивление достигает 0,2-0,4 МОм. В результате проведение потенциала действия через септальный синапс осуществляется с синаптической задержкой порядка 0,1 мс, которая, однако, и в этом, и в других электрических синапсах гораздо короче, чем задержка в химических синапсах (до 2 мс). В септальных синапсах, как и в непрерывном нервном проводнике, проведение осуществляется в обе стороны. Согласно общепринятой классификации электрических синапсов, такие контакты называются эфапсами II-го типа: потенциал действия распространяется при деполяризации в обоих направлениях. Впервые это обнаружили Эд. Фуршпан и Д. Поттер при исследовании синапсов речного рака.

В электрических синапсах I-го типа при деполяризации ток пропускается только в одном направлении, при гиперполяризации – в обратном направлении. Некоторые электрические возбуждающие синапсы работают как "клапанные" механизмы, т.е. передают возбуждение односторонне. Последнее объясняется выпрямляющими свойствами их синаптических мембран. Суть данного явления в том, что мембранные каналы открыты лишь для электрического тока одного определенного направления. При этом сопротивления по прямому и обратному токам могут различаться в 50 раз. Так, например, работает гигантский синапс рака – электрический синапс между латеральным гигантским аксоном и гигантским моторным волокном. Из латерального аксона в моторное волокно импульс проходит с задержкой равной 0,1 мс, а в противоположном направлении совсем не проходит. В последнем случае на синапсе возникает лишь электротонический потенциал менее 0,3 мВ.

Перечисленные типы синаптических контактов работают как структуры, осуществляющие высоконадежную и быструю передачу возбуждения. Специализированные тормозящие электрические синапсы встречаются крайне редко. Они описаны Фурукавой и Фуршпаном на маутнеровских клетках рыб. Здесь пресинаптическое волокно не образует контакта, а лишь близко подходит к аксонному холмику маутнеровской клетки. Потенциал действия, направляющийся в терминаль, будучи окруженным относительно высокоомным материалом глиальных клеток, останавливается в начале терминали и создает ток, входящий в аксонный холмик. Этим током мембрана аксонного холмика (наиболее возбудимая зона маутнеровской клетки) гиперполяризуется, чем и достигается очень быстрый кратковременный тормозящий эффект (рис.11).

Рис. 11. Вероятная схема работы тормозного электрического синапса на маутнеровском нейроне рыбы. 1 - нервное окончание, 2 - начальный сегмент аксона маутнеровской клетки, 3 - глиальная клетка. Стрелкой показано направление тока, порождаемого потенциалом действия нервного окончания.

В стволе мозга млекопитающих также найдены области с электрическими синапсами: в среднем мозге, между телами клеток ядра тройничного нерва, в вестибулярном ядре Дейтерса между телами клеток и окончаниями аксонов, в продолговатом мозге между дендритами. Есть данные о присутствии электрических синапсов в колонках коры больших полушарий. Электрические синапсы позволяют синхронизировать активность групп нейронов, что дает возможность получать постоянные стереотипные реакции организма при многократных воздействиях. Электрические синапсы имеют ряд других характерных черт:

1. Они практически неутомимы, синаптическая задержка настолько мала, что ею можно пренебречь.

2. Отличаются высокой лабильностью (частотой генерации нервных импульсов в единицу времени).

3. Работа данного типа соединений мало зависит от колебаний температуры, не блокируются химическими соединениями, но данные синапсы чувствительны к действию электромагнитных излучений.

4. Для эфапсов показана слабость следовых эффектов при передаче возбуждения, в результате этого в них практически невозможна суммация последовательных сигналов.

Химический синапс

В 1892 году Лэнгли предположил, что синаптическая передача в вегетативных ганглиях млекопитающих имеет химическую природу, а не электрическую. Примерно через 10 лет Эллиот обнаружил, что экстракт, полученный из надпочечников, — адреналин — производит на клетки такое же воздействие, как и стимуляция симпатических нервов. Это позволило предположить, что адреналин может секретироваться нейронами, и выделятся нервными окончаниями при проведении возбуждения. Однако лишь в 1921 году Леви поставил опыт, в котором была установлена химическая природа передачи в вегетативных синапсах между блуждающим нервом и сердцем. Он наполнял физиологическим раствором сосуды сердца лягушки и стимулировал блуждающий нерв, вызывая замедление сердцебиений. Когда жидкость из заторможенного стимуляцией сердца была перенесена на второе нестимулированное сердце, оно в результате такого воздействия также начинало биться медленнее. Было очевидно, что стимуляция блуждающего нерва вызывала освобождение в раствор тормозящего вещества. В последующих экспериментах Леви и его коллеги показали, что ацетилхолин полностью воспроизводил эффекты этого вещества.

Удивительно, что идея этого эксперимента пришла Леви во сне, он записал ее, но поутру не смог разобраться в том, что написал ночью. К счастью, сон повторился, и в этот раз Леви не стал рисковать: он помчался в лабораторию и поставил этот эксперимент. Вот как он вспоминает эту ночь: По серьезному размышлению, в холодных лучах утреннего света, я бы никогда не поставил этого эксперимента. То, что блуждающий нерв может освобождать тормозящее вещество, было очень маловероятно; еще менее вероятным было то, что химическое вещество, которое предположительно должно было действовать на коротком расстоянии между нервным окончанием и мышцей, освобождалось бы в таком большом количестве, что сохраняло бы эффективность после разведения в перфузирующей жидкости.

В начале 1930-х годов роль ацетилхолина в синаптической передаче в ганглиях вегетативной нервной системы была окончательно установлена Фельдбергом и его сотрудниками. Дейл, британский физиолог и фармаколог, установил роль ацетилхолина при передаче возбуждения в нервно-мышечном синапсе.

Принципиальным отличием химического синапса является передача раздражения с пресинапса на постсинапс при помощи биологически активных веществ, называемых медиаторами (трансмиттерами). В связи с этим появляются и отличия в морфологии химического синапса.

4.3.1. Пресинаптическая область обязательно содержит везикулы (замкнутые в собственные мембраны полости); их вид, размеры и содержимое определяют тип синапса. Разные везикулы могут содержать медиатор, модулятор действия медиатора и нейросекрет; способны к перемещениям.

Предполагается, что вещество, предшественник медиатора попадает в нервную клетку или в нервное окончание из крови или из церебральной/цереброспинальной жидкости, подвергается биохимическим превращениям при участии ферментов, транспортируется в область пресинапса. Некоторые медиаторы (например ацетилхолин) синтезируются в цитоплазме синаптического окончания, и там же молекулы медиатора депонируются в синаптических пузырьках. Ферменты, необходимые для синтеза медиатора, образуются в теле нейрона и доставляются в синаптическое окончание путем медленного антероградного (0,2 – 1 мм/сут) аксонного транспорта. Другие медиаторы (пептиды и др.) синтезируются и упаковываются в везикулы в теле нейрона, готовые синаптические пузырьки доставляются в синаптичекую бляшку за счет быстрого (200 – 400 мм/сут) аксонного транспорта. Синтез медиатора и образование синаптических пузырьков осуществляются непрерывно. Энергообеспечение этого процесса берут на себя митохондрии, находящиеся здесь же. Везикулы проходят ряд стадий созревания перед секрецией медиатора.

Перемещения везикул в пресинапсе осуществляются при участии нейрофиламентов. Особая роль в сближении синаптических везикул с мембраной принадлежит синапсинам – молекулам фосфопротеинов, обильно покрывающих поверхность синаптических пузырьков. В зрелых нейронах наиболее сильно экспрессированы синапсины 1 и 2. Синапсин 3 обнаруживается в значительной концентрации при развитии мозга, после чего его экспрессия снижается. В дефосфорилированной форме синапсины присоединяются к синаптическим пузырькам и запускают полимеризацию F-актина (нейрина), а фосфорилирование вызывает их отсоединение от пузырьков. В ряде клинических исследованиях доказывается, что ген SYN2 (находящийся в третьей хромосоме и кодирующий белок синапсин 2) может быть ассоциирован с шизофренией – полиморфным психическим расстройством, для которого характерны отклонения в восприятии и/или отражении реальности.

Пусковым механизмом высвобождения медиатора в синаптическую щель является потенциал действия на пресинаптическом нервном окончании. Для активации экзоцитоза медиатора необходимы ионы Са²⁺, находящиеся во внеклеточном матриксе в достаточно большом количестве. Экспериментально доказано, что в случае отсутствия Ca²⁺ в окружающей синапс среде передача возбуждения становится невозможной. В состоянии покоя кальциевые каналы пресинаптической мембраны закрыты, уровень Са²⁺ в синаптическом окончании низок и выделения медиатора практически не происходит. Приход в синаптическое окончание волны деполяризации приводит к открытию потенциалчувствительных кальциевых каналов. Ионы Са²⁺ поступают в цитоплазму синаптического окончания и взаимодействуют с кальмодулином. Сам кальмодулин не проявляет ферментативной активности, но является интегральной субъединицей целого ряда ферментов: протеинкиназы, протеинфосфатазы, фосфодиэстеразы (в клетках организма способен связывать и активировать более 40 мишеней). Под действием комплекса Ca²⁺-кальмодулин фосфорилированный синапсин 1 разрывает связь синаптического пузырька с F-актином. Это начальный этап миграции синаптического пузырька.

Существует два механизма экзоцитоза медиатора. В первом случае всё содержимое везикулы оказывается в синаптической щели: медиатор, АТФ, ионы, ассоциированные белки и ферменты и пр. Но есть и другой принципиальный механизм высвобождения медиатора – экзоцитоз без полного слияния, с частичным освобождением (kiss and run – от англ. «поцеловал и убежал»). Он характеризуется формированием временной поры (канала) в пресинаптической мембране, сообщающей полость везикулы с синаптической щелью. В этом случае через нее по градиенту концентрации медиатор будет диффундировать в синаптическую щель только тогда, пока пора будет находиться в открытом состоянии, а везикула при каждом контакте с пресинаптической мембраной теряет только часть своего содержимого и может многократно участвовать в экзоцитозе. Пора обладает селективностью, и другие ингредиенты везикулы при этом виде экзоцитоза в синаптическую щель не выделяются.

Молекулярные механизмы прикрепления синаптических пузырьков к пресинаптической мембране и образования поры могут быть различны. Они осуществляются взаимодействиями различных везикулярных и мембранных белков. Например, в образовании прикрепительного комплекса участвуют везикулярные белки (синаптотагмин и синаптобревины) и белки плазматической мембраны нервного окончания (синтаксины и нейрексины).Какие белки – плазматические или везикулярные – образуют пору слияния до сих пор не ясно. Предположительно, это синаптофизин (имеющий и другие функции) и белок плазматической мембраны физофилин. Слиянию мембраны везикулы с плазмалеммой способствует фактор роста нервов.

Секреция нейромедиатора осуществляется в специализированных участках пресинаптического нервного окончания – активных зонах – участках утолщения пресинаптической мембраны. Количество активных зон в нервно-мышечном синапсе достигает 30 – 40, в межнейронных синапсах – около десятка. Активные зоны расположены против скоплений рецепторов в постсинаптической мембране, что уменьшает задержку в передаче сигнала, связанную с диффузией нейромедиатора в синаптической щели.

Синаптическая щельимеется между пре- и постсинаптическими мембранами. Величина щели неодинакова в различных синапсах. Так, в нервно-мышечном окончании, где медиатором является ацетилхолин, ширина синаптической щели достигает 30 нм. Пространство синаптической щели заполнено межклеточной жидкостью, а в нервно-мышечном окончании коллоидом (поэтому часто синаптическую щель в нервно-мышечном окончании рассматривают как базальную мембрану).

4.3.2. Постсинаптическая область.Постсинаптическая мембранасодержит на своей поверхности рецепторы – белки, обладающие большим сродством к медиатору. Определенному типу медиатора соответствует определенный тип рецептора, например, в нервно-мышечном окончании – холинорецепторы, они распознают медиатор в окружающей среде и вступают с ним во взаимодействие, образуя комплекс медиатор-рецептор. В результате этого взаимодействия происходят структурные изменения на постсинаптической мембране, изменяется ионная проводимость через соответствующий ионный канал. Через мембрану начинает протекать ионный ток, что приводит к возникновению на ней постсинаптического потенциала. В зависимости от специфики открытых ионных каналов возникает возбудительный (открываются каналы для ионов натрия и калия) или тормозной (открываются каналы для ионов хлора) постсинаптический потенциал. Вследствие этих процессов возникает деполяризация или гиперполяризация постсинаптической мембраны, соответственно.

Постсинаптические потенциалы по своим свойствам более напоминают процессы местного возбуждения, чем потенциал действия. Они не имеют тенденции к активному распространению, т.е. не являются самоподкрепляющимися процессами. Зависят от количества выделенного медиатора, следовательно, градуальны. Отдельные потенциалы способны суммироваться в пространстве и во времени. Деполяризация постсинаптической мембраны наступает только при достаточном количестве выделенного медиатора. Так, в нервно-мышечном окончании при экзоцитозе одного кванта медиатора из пресинапса рецептор постсинаптического компонента взаимодействует приблизительно с 1700 молекулами ацетилхолина. Однако это слишком ничтожная доза чтобы вызвать деполяризацию всего постсинапса, последняя развивается только при выделении около 3,5 тысяч квантов медиатора ацетилхолина. Исследования показали, что в организме существуют два типа рецепторов к ацетилхолину: один успешно связывает никотиновую кислоту, а другой – мускарин (вещество, которое выделено из гриба рода Muscaris). На мышцах нашего тела находятся рецепторы никотинового типа к ацетилхолину, тогда как на сердечной мышце и нейронах головного мозга – рецепторы к ацетилхолину мускаринового типа.

Кроме ацетилхолина в качестве медиатора могут выступать также: аминокислоты – глутамат, глицин, аспартат, g-аминомасляная кислота (ГАМК); биогенные амины – дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин, гистамин; производные пурина – АТФ, АДФ, АМФ, аденозин; пептиды – энкефалины, эндорфины, вещество Р, соматостатин, вазоинтестинальный пептид и многие другие.

По строению и принципу действия рецепторы делятся на два типа:

1) Ионотропные (каналообразующие) рецепторы связанные с ионным каналом. Ионный канал и место связывания медиатора находятся на одной белковой молекуле. В этом случае результатом образования комплекса медиатор-рецептор является открытие ионного канала и изменение проницаемости постсинаптической мембраны для ионов, как мы только что рассмотрели на примере ацетилхолина. Такой механизм синаптических процессов называется первым типом синаптической передачи информации.

2) Метаботропные (каталитические) рецепторы, в которых через белок-рецептор активируется цепочка внутриклеточных ферментативных реакций (рис. 12). При этом происходит изменение метаболических процессов через системы внутриклеточных посредников (мессенджеров). Такой механизм обеспечивает второй тип синаптической передачи. По метаботропному типу функционируют и уже упомянутые ранее рецепторы пресинаптической мембраны. Они также могут взаимодействовать с медиатором, осуществляя регулирование процессов экзоцитоза по принципу обратной связи.

Рис. 12. Принципиальная схема метаботропного рецептора (По Зефиров А.Л. и др., 2003).

Второй тип синаптической передачи широко распространен в синапсах, где медиаторами являются биогенные амины (дофамин, серотонин, адреналин и др.). Здесь развивается следующая последовательность событий. После того как образовался комплекс медиатор-рецептор (на рис. 12 обозначен как R-белок), активируется специальный мембранный G-белок. Он представляет собой олигомер, состоящий из трех субъединиц с общей молекулярной массой порядка 60 – 100 кД. В неактивном состоянии G-белок обычно связан с молекулой ГДФ. При взаимодействии с комплексом медиатор-рецептор ГДФ фосфорилируется до ГТФ и конфигурация G-белка меняется. Именно в состоянии комплекса с ГТФ G-белок способен быть активатором следующего компонента системы – фермента, образующего вторичный мессенджер.

Одна молекула медиатора при связывании с рецептором может активировать много молекул G-белка, и это усиливает эффект медиатора. Вторичные мессенджеры могут запускать в клетке многие биохимические реакции, связанные с синтезом, например синтезом белка. В этом случае электрический потенциал на мембране нейрона не возникает.

Какие же молекулы играют роль вторичных посредников – мессенджеров? Дело в том, что в отличие от первичных посредников – гормонов и медиаторов, ряд достаточно крупных молекул нейротрансмиттеров не в состоянии проникнуть внутрь клетки мишени. Для реализации физиологического эффекта этих молекул необходимо образование других внутриклеточных молекул – посредников. В их качестве выступают Са²⁺, цАМФ, цГМФ, инозитолтрифосфат и диацилглицериды, что приводит к активации соответствующих пулов протеинкиназ: цАМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа А); цГМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа G); Са²⁺-кальмодулин-зависимых протеинкиназ (протиенкиназа В) и Са²⁺-фосфолипид-зависимых протеинкиназ (протеинкиназы С). Активация протеинкиназ ведет к фосфорилированию регуляторных белков-мишеней в клетках возбудимых тканей и тем самым модулирует функциональную активность этих клеток.

Таким образом, постсинаптическая область принимает активное участие в реализации функций синапса. Пластичность структурных компонентов существенно влияет на трансформацию сигнала и пути его дальнейшего распространения.

Литература

Основная

Воронова Н.В., Климова Н.М., Менджерицкий А.М. Анатомия центральной нервной системы. М.: Аспект пресс, 2005.

Зефиров А.Л., Черанов С.Ю., Гиниатуллин Р.А., Ситдикова Г.Ф., Гришин С.Н. Медиаторы и синапсы. Казань: Изд-во КГМУ, 2003.

Мотавкин П.А. Введение внейробиологию. Владивосток: Медицина ДВ, 2003.

Шульговский В.В. Основы нейрофизиологии: Учебное пособие для студентов вузов. - М.: Аспект Пресс, 2000.

Дополнительная

Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки: В 3-х т. 2-е изд., Пер. с англ.-М.: Мир, 1994.

Богданов А.В. Физиология центральной нервной системы. М.: Изд-во УРАО, 2002.

Моренков Э. Д. Морфология мозга человека. М.: Изд-во Моск. ун-та, 1978.

Немечек С., Лодин З., Вольф И.Р., Выскочил Ф., Байгар. И. Введение в нейробиологию. ЧССР Прага: Мед. изд-во Авиценум. Изд-е 1-ое русское – 1978.

Николс Дж., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу/ Пер. с англ. П.М. Балабана, А.В.Галкина, Р.А. Гиниатуллина, Р.Н.Хазипова, Л.С.Хируга. – М.: Едиториал УРСС, 2003.

Корнев М.А., Кульбах О.С. Основы строения центральной нервной системы. С-Пб.: Фолант, 2002.

Коновалов А Н., Блинков С М., Пуцило М.В. Атлас нейрохирургической анатомии. М., 1990.

Оленев С Н. Развивающийся мозг. Л., 1979.

Савельев С.Д. Стереоскопический атлас мозга человека. М.: Area XVII, 1996.

Сапелкин А А. Анатомия человека. Владивосток. Изд-во ДВГУ, 2001.

Шаде Дж., Форд П. Основы неврологии. М., 1976.

Хэм А., Кормак Д. Гистология. Т.3. М.: Мир, 1983.

Учебное издание