Гормоны и другие сигнальные молекулы (информоны) – стимуляторы или ингибиторы аденилатциклазы
| Информоны – стимуляторы аденилатциклазы, передающие сигналы чарез Rs → Gs-белки | Информоны – ингибиторы аденилатциклазы, передающие сигналы через Ri → Gi-белки |
| Некоторые либерины гипоталамуса (кортиколиберин, тиреолиберины, соматолиберин) Большинство тропинов гипофиза (кортикотропин, тиреотропин, фоллитропин, лютропин, липотропин, меланотропин) Кальцитонин Паратирин Глюкагон Секретин Адреналин, норадреналин (через β1, β2-адренорецепторы) Вазопрессин (через V2-рецепторы) Гистамин (через Н2-рецепторы) Холецистокинин Gip (желудочно-интестинальный пептид) | Соматостатин Pg Е1 (простагландин Е1) Энкефалины, эндорфины Адреналин, норадреналин (через α2-адренорецепторы) Ацетилхолин (через М-холинорецепторы) Гистамин (через Н2-рецепторы) Ангиотензин II |
Как же работает аденилатциклазная система?
Гормон взаимодействует с рецептором. Образующийся гормон-рецепторный комплекс передает сигнал G-белку, а он, претерпевая ряд изменений (рис. 4.4), активирует аденилатциклазу. Последняя нарабатывает 3', 5' цАМФ (рис. 4.5).
Молекулы 3', 5' цАМФ обратно связываются с регуляторными субъединицами протеинкиназы А (рис 4.7) и ее активируют.
Активная протеинкиназа фосфорилирует специфические белки и в том числе ферменты.
Так, если это был сигнал глюкагона или адреналина через β1, β2-адренорецепторы, в гепатоцитах фосфорилируется гликогенсинтаза, становясь инертной, и киназа фосфорилазы, затем активирующая гликогенфосфорилазу. В итоге биосинтез гликогена замедляется, а распад ускоряется (рис. 4.7).
Реализация сигнала завершается дециклизацией 3', 5' цАМФ фосфодиэстеразой (рис. 4.5) и дефосфорилированием белков (ферентов) фосфопротеинфосфатазой (рис. 4.6).
Рассмотренный механизм передачи сигнала является многостадийным, что обеспечивает его амплификацию, т. е. многократное усиление. Даже единственная молекула гормона способствует в образовании огромного числа 3', 5' цАМФ, которые, в свою очередь, активируют еще больше молекул протеинкиназы А. Одна молекула этого фермента фосфорилирует множество молекул белков. В итоге меняется активность тысяч молекул ферментов.
Рис. 4.7. Схема аденилатциклазного пути мембранно-цитозольного механизма передачи сигналов (на примере сигнала глюкагона, адреналина в печени, мышцах)
2. Не оправдал ожидания гуанилатциклазный путь передачи информации. Предполагали, что его используют многие сигнальные молекулы, а их оказалось лишь несколько (атриальный, натрийуретический фактор (АНФ) или еще его называют атриопептин, натрийуретический пептид из мозга, кишечный пептид гуанилин, термостабильный токсин грамотрицательных бактерий, оксид азота (NO˙)).
Различабт четыре формы гуанилатциклазы. Три из них структурированы в плазматические мембраны и играют роль белков-рецепторов первого типа. При этом гуанилатциклазной активностью обладает внутриклеточный домен. Связывание гормона с экстрацеллюлярным доменом-рецептором приводит к активированию внутриклеточного активного центра.
В цитозоле есть еще одна растворимая форма гуанилатциклазы. В качестве простетической группы она содержит гем, с которым связывается самая простая межклеточная сигнальная молекула NO˙(оксид азота).
Все формы гуанилатциклазы синтезируют 3', 5' цГМФ по схеме, аналогичной образованию 3', 5' цАМФ из АТФ (рис. 4.5).
А какими возможностями располагает 3', 5' цГМФ?
Их условно выделяют три:
а) он активирует протеинкиназу G (от англ. GMP)
Протеинкиназа G состоит из 2-х субъединиц, каждая из которых имеет два центра связывания 3', 5' цГМФ. Конформационные изменения молекулы фермента после присоединения 3', 5' цГМФ повышают его активность. Он начинает интенсивно катализировать фосфорилирование различных белков по радикалам серина, треонина (рис. 4.8).
Рис. 4.8. Схема активирования протеинкиназы G и ее каталитическая активность.
б) 3', 5' цГМФ регулирует активность фосфорилазы, которая дециклизует 3', 5' цАМФ и, следовательно, контролирует его уровень
в) активируя Са2+-АТФ-азу и снижая эффективность работы Са2+-каналов в мембранах, 3', 5' цГМФ способствует снижению уровня Са2+ в цитоплазме клеток
Некоторые из этих эффектов присущи NO˙- сигнальной молекуле (рис. 4.9). Она образуется в клетках многих тканей и органов при катаболизме аргинина. В состав фермента нитроксидсинтазы, катализирующей синтез NO˙, входят ФМН, ФАД, гем, ТГБП, Zn2+. В реакции участвует НАДФ·Н + Н+. Ацетилхолин стимулирует образование оксида азота, из чего следует, что она может опосредоваться нервной регуляцией. Он также активнее нарабатывается в ответ на механическое воздействие на стенки кровеносных сосудов при повышении кровяного давления. Образуясь в эндотелиальных клетках, NO˙ диффундирует в гладкомышечные. Там он взаимодействует с ионом железа, входящим в гем цитозольной гуанилатциклазы и активирует ее. Нарабатываемый 3', 5' цГМФ, воздействуя на протеинкиназу G, увеличивает поток Са2+ наружу и этим инактивирует киназу легких цепей. В итоге наступает мышечная релаксация и расширение сосудов. Возник повод называть оксид азота эндотелиальным релаксирующим фактором (ЭРФ, от англ. Endotelium-Drived Relaxing Factor, EDRF). На этом основано применение нитровазодилататоров (нитроглицерин, нитропруссид, аэрозоль изокет®, содержащая изосорбида динитрат и др.) для купирования загрудинных болей при стенокардии, инфаркте миокарда и т. д. Они медленно высвобождают NO˙, вызывая тем самым расслабление сосудов и улучшение кровоснабжения сердца.
Рис. 4.9. Схема, иллюстрирующая участие NO˙-сигнальной молекулы в расслаблении гладких мышц.
3. Гормоны и другие сигнальные молекулы, использующие фосфоинозитидный путь, представлены в табл. 4.2.
Таблица4.2.