Маркеры метаболизма и резорбции костной ткани

Маркерами метаболизма костной ткани (маркерами формирования костной ткани) яв­ляются костный изофермент щелочной фосфатазы, остеокальцин, N- и С-концевые про-пептиды коллагена I типа. Костный изофермент щелочной фосфатазы ассоциируется с ак­тивностью остеобластов. Остеокальцин — основной неколлагеновый белок костного мат­рикса, который синтезируется почти исключительно остеобластами и затем участвует в процессах минерализации. N- и С-концевые пропептиды коллагена I типа циркулируют в крови в виде отдельных цепей. Однако выраженная физиологическая вариабельность огра­ничивает возможность исследования метаболитов коллагена как в диагностике, так и мо­ниторинге заболеваний с нарушением обмена кальция, тем более что костный изофермент щелочной фосфатазы и остеокальцин обладают большей диагностической чувствитель­ностью.

Основными биохимическими показателями, используемыми в клинической практике в качестве критерия резорбции костной ткани, служат гидроксипролин мочи и пиридиновые связи коллагена. Гидроксипролин мочи отражает разрушение (резорбцию) костной ткани. Однако поскольку гидроксипролин присутствует также в коже и других тканях, его опреде­ление относительно неспецифично для оценки резорбции костной ткани. Стабильность кол-лагенового матрикса обеспечивается межмолекулярными необратимыми связями, образую­щимися между некоторыми аминокислотами, входящими в полипептидную цепь коллагена. Из-за наличия пиридинового кольца перекрестные связи называют пиридинолином (Пид) и дезоксипиридинолином (Дпид). Пиридиновые связи присутствуют только во внеклеточных коллагеновых фибриллах и характерны для дифференцированного матрикса прочных типов соединительной ткани — кости, хряща, дентина. Их не находят в коллагене кожи, мягких тканях, поэтому их исследование более специфично для оценки резорбции костной ткани [Takeuchi S. et al., 1996].

Остеокальцин в сыворотке

Остеокальцин — витамин К-зависимый неколлагеновый белок костной ткани — лока­лизуется преимущественно во внеклеточном матриксе кости и составляет 25 % неколлагено-вого матрикса. Остеокальцин синтезируется зрелыми остеобластами и является индикатором метаболизма костной ткани. Высокий уровень ПТГ в крови оказывает ингибирующее дейст­вие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и снижает его содержание в костной ткани и крови. 1,25(OH)₂D₃ стимулирует синтез остеокальцина в остеобластах и по­вышает его уровень в крови. Остеокальцин — чувствительный маркер метаболизма костной ткани, причем изменения его концентрации в крови отражают метаболическую активность остеобластов костной ткани. Содержание остеокальцина в крови в норме представлено в табл. 9.46.

■&й л wл!,* *) Afe.

оследжэдплцшъ» шпоротке* норме

Возраст	Остеокальцин, нг/мл
Дети Женщины Мужчины	39,1-90,3 10,7-32,3 14,9-35,3

Рахит у детей раннего возраста сопровождается снижением в крови содержания остео­кальцина, степень снижения его концентрации зависит от выраженности рахитического процесса и наиболее выражена при рахите II степени. Содержание остеокальцина в крови детей, больных рахитом, находится в обратной зависимости от концентрации ПТГ и в пря­мой — с уровнем общего и ионизированного кальция и кальцитонина.

Уровень остеокальцина в крови повышается при болезнях, характеризующихся увеличе­нием костного обмена: болезнь Педжета, первичный гиперпаратиреоз, почечная остеодис-трофия, диффузный токсический зоб [Рожинская Л.Я. и др., 1991].

У больных гиперкортицизмом (болезнь и синдром Иценко—Кушинга) и пациентов, по­лучающих преднизолон, значительно снижено содержание остеокальцина в крови, т.е. име­ется тесная зависимость между выраженностью гиперкортицизма и снижением костеобразо-вания, отражением которого является содержание остеокальцина в крови. Успешное лечение этих категорий больных сопровождается повышением концентрации остеокальцина в крови. Уровень остеокальцина у больных гипопаратиреозом низкий.

Общий гидроксипролин в моче

Коллаген — фиброзный протеин. Он обнаружен в костях, сухожилиях, коже, кровенос­ных сосудах и хрусталике глаза. Коллаген состоит на 33 % из глицина и на 21 % из белка и гид­роксипролина. Гидроксипролин составляет около 10 % молекулы коллагена. Различные про­изводные гидроксипролина представляют собой метаболиты коллагена, отражающие в опреде­ленной степени процессы фиброгенеза. Определение его выведения с мочой является ценным показателем общего обмена коллагена. У здоровых людей ббльшая часть общего гидроксипро­лина выделяется с мочой в виде пептидных комплексов и менее 10 % — в свободном виде. Со­держание общего гидроксипролина в моче в норме представлено в табл. 9.47.

Таблица 9.47. Содержание общего гидроксипролина в моче в норме

[Тиц Н., 1997]

Возраст	Общий гидроксипролин
мг/сут	ммоль/сут
1—5 лет	20-65	0,15-0,49
6-10»	35-99	0,27-0,75
11-14»	63-180	0,48-1,37
18-21 год	20-55	0,15-0,42
22—40 лет	15-42	0,11-0,32
41-55»	15-43	0,11-0,33

Экскреция гидроксипролина при врожденном нарушении метаболизма и различных не­специфических аминоацидуриях, обусловленных дистрофией костной ткани, избыточна. Оп­ределение оксипролина необходимо для контроля за лечением больных с деструктивными процессами костной ткани (в частности, болезнью Педжета). Повышенное его выделение с мочой наблюдается при акромегалии, гипертиреозе, гиперпаратиреозе (не всегда), болезни Педжета, рахите и остеомаляции, обширных переломах, опухолях костей, остеопорозе, сарко-идозе, тяжелых ожогах, остром остеомиелите, растущих шпорах. Сниженные концентрации гидроксипролина характерны для гипопитуитаризма, гипотиреоза, гипопаратиреоза, недоста­точности питания, мышечной дистрофии.

В течение 3 дней перед сбором суточной мочи на исследование общего гидрокси-проли-на пациент должен соблюдать безколлагеновую диету.

Пиридинолин (Пид) и дезоксипиридинолин (Дпид) в моче

Пиридиновые перекрестные связи — специфические компоненты зрелого коллагена. Костная ткань является основным источником Пид биологических жидкостей организма. Этот тип связи представлен также в хрящевой ткани, сухожилиях. Однако активный метабо­лизм костной ткани по сравнению с другими типами соединительной ткани позволяет счи­тать, что определяемый в моче Пид обеспечивается в основном за счет деструктивных про­цессов физиологического или патологического характера в костях. Содержание Пид и Дпид в моче в норме представлено в табл. 9.48.

Таблица 9.48. Содержание Пид и Дпид в моче в норме [Тиц Н., 1997]

Возраст	Пиридинолин, нмоль/ммоль	Дезоксипиридинолин, нмоль/ммоль
креатин и на	креатин и на
2—10 лет	160-440	31-110
11-14»	105-400	17-100
15-17»	42-200	<59
Взрослые: мужчины	20-61	4-19
женщины	22-89	4-21

Практически Дпид обнаруживают исключительно в коллагене костной ткани, в которой соотношение Пид/Дпид соответствует 4:1 и сохраняется в моче взрослых, где на долю Дпид приходится 20—22 % общего уровня экскреции пиридиновых связей. При заболеваниях сус­тавов различного генеза соотношение Пид/Дпид в моче увеличивается в отличие от заболе­ваний, протекающих с деструкцией костной ткани.

Для определения Пид и Дпид рекомендуется исследование второй утренней порции мочи (с 7 до 11 ч).

Исследование Пид и Дпид в моче показано не только для мониторинга активности ре-зорбтивных процессов в костной ткани, но и для оценки эффективности проводимого лече­ния. Лечение считается эффективным, если экскреция Пид, особенно Дпид, снижается на 25 % в течение 3—6 мес лечения [Любимова Н.В., Peaston R., 1997].

Лабораторные показатели, наиболее специфичные для гипер- и гипопаратиреоза, при­ведены в табл. 9.49.

Таблица 9.49. Лабораторные показатели при гипер- и	гипопаратиреозе
Лабораторный показатель	Гиперпаратиреоз	Гипопаратиреоз
Уровень кальция в крови	т
Уровень фосфора в крови	ii , менее 0,7 ммоль/л	т
Щелочная фосфатаза в крови	Tβ 1,5-5,0 раз	н
Кальций в моче	t>10 ммоль/сут
ПТГ в крови	tt в 2-20 раз
Кальцитонин в крови	t
Кальцитриол в крови	t
Остеокальцин в крови	tt в 5—20 раз	н
Экскреция оксипролина с мочой	tt	н

Приведенные лабораторные признаки гипопаратиреоза не всегда изменяются так одно­значно, возможны другие изменения лабораторных показателей.

Изменения гормональных и биохимических показателей, а также функциональных проб при нарушениях кальций-фосфорного обмена представлены в табл. 9.50.

Таблица 9.50. Изменения биохимических показателей и функциональных проб при нарушениях кальций-фосфорного обмена [Шабалов Н.П., 1996]

Клинический синдром	Кровь	Моча	ЩФ	О. н Ц	ПТГ	кт	ro Q О N------------------------- '	Тест с ПТГ
Са	p	Са	р
Первичный гиперпаратиреоз	H,t	A	т	т	н,т		Т	t
Вторичный гиперпаратиреоз	4vH		н, т	Н, Т	H,t	4-	t	-	t
Гипопаратиреоз	I	i	4-	4-	н	Т	4-	4-	t, H	+
Псевдогипопаратиреоз	i	T		4-		Т	Т	t	t, H	+
Витамин D-дефицитный рахит: кальцийпенический фосфопенический с нормальными Са и Р	i	H		Т	Г		t	4-	i
H	4-	1, Н	f	т	4-	4.	t
H	H	4-, Н	t	t		Т	H,t
Витамин D-зависимый рахит	i	i	н	Т	t		t	-	I, H
Витамин D-резистентный рахит	H,i	I	н	т	t		t	-	H
Почечный тубулярный ацидоз	H, 4-	i	Т	т	т		t	-	H
Гипервитаминоз D	T	T, H	т	t	н	4,	4-	t	t, H
Фиброзная остеодистрофия	H	H	н	н	н

Обозначение: Н — норма; f — повышено; 4- — снижено.