Эффекты соматотропина при прямом его действии на органы и ткани
| № | Характер эффекта | Ранняя фаза (первые час – два после секреции) Инсулиноподобный эффект | Поздняя фаза (через несколько часов) действие |
| Поглощение глюкозы мышцами, жировой тканью Содержание глюкозы в сыворотке крови (в норме 3,3 – 5,5 ммоль/л) Липолиз в жировой ткани Содержание свободных жирных кислот в сыворотке крови (в норме 0,5 – 1 ммоль/л) Поглощение аминокислот клетками тканей-мишеней и протеиногенез Глюконеогенез печени, почках и поступление глюкозы в ровь | Усиливается Угнетается Усиливается | Угнетается Повышается Усиливается Повышается Усиливается Ускоряется |
Опосредованное действие соматотропина связано с его стимуляцией синтеза инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-2). Их еще называют соматомедины С и А. Они обладают мощным ростстимулирующим действием. В костной ткани они стимулируют пролиферацию предшественников остеобластов и синтез остеобластами коллагеновых и неколлагеновых белков. Индуцируя митозы и дифференцировку прехондроцитов, соматомедины усиливают хондрогенез, а в клетках, формирующихся энхондральным остеогенезом, стимулируют и его. Ускоряется, кроме того, рост других тканей, в том числе скелетных мышц, внутренних органов и др.
К гормонам, контролирующим репродукцию, относятся гонадолиберин гипоталамуса, фоллитропин и лютропин передней дили гипофиза.
Гонадолиберин – это декапептид с Mr 1182 Да. В клетках гипоталамуса он синтезируется ограниченным протеолизом из белка-предшественника (92 аминокислотных остатка). Являясь звеном репродуктивной системы организма (рис. 9.1), гонадолиберин стимулирует выделение из гипофиза лютропина и фоллитропина. Реализация его сигналов осуществляется по фосфоинозитидному пути. В свою очередь, его секреция контролируется рядом нейромедиаторов и гормонов, в том числе катехоламинами, эндорфинами, пролактином, андрогенами, эстрогенами.
Характер выработки гонадолиберина зависит от типа гонадной оси, отличающейся у мужчин и женщин, сексуальной активности, эмоционального состояния, времени года, освещенности.
Фоллитропин и лютропин, секретируемые базофильными клетками аденогипофиза, являются подобно тиреотропину гликопротеинами (Mr 26 кДа). Их молекулы состоят из двух субъединиц. α-субъединицы у них идентичны. Различия β-субъединиц придают каждому из них гормональную специфичность. Оба гормона реализуют свои сигналы по аденилатциклазному пути. Фоллитропин вызывает созревание фолликулов в яичниках у самок и сперматогенез в извитых семенных канальцах яичек у самцов. Лютропин у самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, а также разрыв фолликулов при образовании желтого тела (рис. 9.1). У самцов лютропин усиливает секрецию тестостерона и развитие интерстициальной ткани. Подробнее их эффекты рассматриваются в 9-ой главе.
Уже было отмечено, что при распаде проопиомеланотропина образуются β-, γ-липотропины (рис. 2.1). β-липотропин состоит из 91 аминоацила и содержит последовательности γ-липотропина, β-меланотропина, α, β, γ-эндорфинов, мет-энкефалина, то есть все они из него могут синтезироваться. К биологическим свойствам β-липотропина относится липомобилизующая активность. реализуемая по аденилатциклазному пути за счет фосфорилирования тканевой липазы. Однако эта его роль невелика. Очевидно, он имеет значение как предшественник выше названных биологически активных молекул и, прежде всего, эндорфинов, энкефалинов. Интерес к ним заключается в необычной способности, подобно морфину, снимать болевые ощущения.
Обсуждение биологической роли гипоталамо-гипофизарных гормонов можно завершить изложением патологии, возникающей при поражениях этих эндокринных желез.
Врожденные аномалии гипоталамуса могут быть результатом неправильного развития некоторых ядер. При этом нарушается доставка рилизинг-факторов в переднюю долю гипофиза.
Доброкачественные опухоли различных клеточных линий гипофиза – самая частая причина его дисфункций. Если опухолью секретируется гормон, выработка которого не поддается воздействию регулирующих факторов, то может возникнуть синдром избытка гормона. Часто это касается пролактина, соматотропина. Гиперпродукция тиреотропина, лютропина, фоллитропина встречается редко.
Сдавливание опухолями соседних участков ткани гипофиза, аутоиммунное воспаление, гранулематозная инфильтрация и другие деструктивные процессы нередко являются причинами гипофункции гипофиза. Недостаток тропных гормонов гипофиза ведет к снижению функций периферических желез или проявляется нарушениями метаболизма в тканях и органах.
Для диагностики нарушений функций гипофиза производят определение содержания его гормонов в крови. Чаще проводят т. н. парные пробы, когда исследуют поступление в кровь не только стимулирующего гормона, но и гормона железы-мишени. При подозрении на наличие гипофункции точную диагностическую информацию удается получить только с помощью стимуляционного теста. Если предполагается избыток гормонов, прибегают с супрессионным тестам, при выполнении которых подавляют секрецию гипофиза.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) с гадолинием, компьютерная томография во фронтальной проекции позволяет визуализировать гипофиз и гипоталамус. Иногда аномалии удается выявить на рентгенограммах черепа. Косвенную информацию для диагностики дает исследование полей зрения, которые при этом могут изменяться.
Гиперсекреция соматоропина в молодом возрасте проявляется в виде гигантизма. Его главным признаком является пропорционально увеличенные кости и все ткани и органы.
Избыточная секреция соматотропина в зрелом возрасте приводит к состоянию, называемому акромегалией. Проявляется она в увеличении выступающих частей лица (носа, подбородка, надбровных дуг) и мягких тканей языка и полости рта. Иногда увеличиваются в размерах отдельные пальцы ног, рук или в целом стоп и кистей.
При дефиците соматотропина в молодом организме наблюдается преждевременная остановка роста, ведущая к карликовости(гипофизарный нанизм, от греч. nanos – карлик). Гипосекреция соматотропина может наблюдаться примутациях гена гормона роста, в результате аутоиммунных повреждений клеток гипофиза, радиационном поражении и др.
В отличие от карликовости, развивающейся при гипотиреозе, у гипофизарных карликов телосложение остается правильным, отсутствуют признаки умственной отсталости.
Карликовость может возникать и как следствие снижения синтеза соматомединов (ИФР-1, ИФР-2) на фоне повышенной выработки соматотропина. Она также может быть результатом нарушений передачи сигналов гормона по тирозинкиназному пути с участием Янус-киназ.
При снижении секреции кортикотропина в гипофизе может возникать хронический гипокортицизм.
Гипопродукция фоллитропина, лютропина является одной из причин задержки полового созревания, юношеского инфантилизма, проявляющегося задержкой развития гонад, матки, молочных желез, аменореей.
К гормонам задней доли гипофиза относятся окситоцин, вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ). Уже было отмечено, что они синтезируются в гипоталамусе в виде больших молекул прогормонов. Последние упаковываются во внутриклеточные гранулы, которые спускаются по аксонам нейронов в нейрогипофиз. Там гормоны ограниченным протеолизом освобождаются и секретируются вновь.
Они оба представляют из себя нанопептиды, структура которых включает кольца из шести аминокислотных остатков, образованные при замыкании дисульфидных связей, и боковые цепи из трех аминоацилов (рис. 5.2).
Рис. 5.2. Строение молекул вазопрессина и окситоцина.
После секреции они циркулируют в виде свободных полипептидов с коротким периодом полураспада (Т1/2 1 – 10 мин). Разрушение гормонов происходит в почках и печени.
Окситоцин реализует свои сигналы по фосфоинозитидному пути в тканях-мишенях миометрия и молочных желез. Он стимулирует сокращение гладкомышечных клеток матки при оргазме, в менструальную фазу, при родах. Для усиления родовой деятельности и стимуляции сокращений матки часто вводят окситоцин извне.
Секретируясь гипофизом в ответ на сигналы, возникающие при раздражении сосков и околососковых полей, этот гормон стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток альвеол лактирующих молочных желез, ускоряя секрецию молока.
По некоторым данным окситоцин в жировой ткани обладает инсулиноподобным действием. Он стимулирует поглощение глюкозы адипоцитами, активирует в них липогенез.
Вазопрессин человека (нанопептид, Mr 1100 Да, Т1/2 2 – 4 мин), имеющий в 2-ом положении остаток аргинана в отличие от его аналога из гипофиза свиньи, еще называют аргинин-вазопрессин.
Такое название связано с тем, что он обладает вазоконстрикторным действием. Кроме того, он способствует формированию каналов для воды в собирательных трубочках почек и обеспечивает ее реабсорбцию. Моча становится концентрированной, а действие характеризуется как антидиуретическое. Выработка вазопрессина как антидиуретического гормона регулируется через баро- и осморецепторы. Его высвобождение из секреторных гранул нейрогипофиза усиливают стрессовые реакции, состояние тревоги, боль и др. факторы, хотя механизм этой стимуляции не до конца выяснен.
В клетках-мишенях вазопрессин стимулирует свои сигналы через мембранные V1a-, V1b- и V2-рецепторы. Вазоконстрикторные действия АДГ опосредуются V1a-рецепторами, расположенными в плазматических мембранах гладкомышечных клеток стенок сосудов. Сигналы реализуются по фосфоинозитидному пути через активирование протеинкиназы С и увеличение уровня Са2+, что обеспечивает сокращение гладкомышечных клеток (см. рис. 4.10). Через V1a-рецепторы вазопрессин в печени стимулирует гликогенолиз. Связываясь с V1a-рецепторами в тромбоцитах, он активирует их агрегацию.
V1b-рецепторы участвуют в аденогипофизе в модуляции вазопрессином секреции пролактина, кортикотропина, β-эндорфина.
Антидиуретическое действие вазопрессина через V2-рецепторы в клетках дистальных извитых канальцев почек рассмотрено в главе 7 (стр. ).
Щитовидная железа секретирует две группы гормонов с различным влиянием на обмен веществ. Йодтиронины (Т3, Т4 см. рис. 2.3) вырабатываются эпителиальными клетками стенок фолликулов (рис. 2.4), регулируют энергетический обмен и влияют на деление и дифференцировку клеток тканей и органов. Кальцитонин (белок с Mr 30 кДа), синтезирующийся в светлых клетках, регулирует фосфорно-кальциевый обмен и рассматривается в главе 8 (стр. ).
Выделение йодтиронинов щитовидной железой регулируется тиреотропином аденогипофиза. На выработку последнего влияет тиреолиберин гипоталамуса. А их образование регулируется тиреоидными гормонами по принципу отрицательной обратной связи (см. рис. 3.1).
Передавая свою информацию по внутриклеточно-ядерному механизму, тиреоидные гормоны реализуют сигналы через рецепторы, локализованные на ДНК и исполняющие роль факторов транскрипции. Известно не менее трех их подтипов: α1, α2, β. Рецепторы подтипа α1 выявлены преимущественно в ЦНС, α2 – в печени, почках, подтипа β – во многих тканях и органах.
Функции йодсодержащих гормонов многочисленны. Влияние на геном проявляется в ускорении репликации ДНК в период митоза клеток, в избирательной активности транскрипции определенных генов.
Йодтиронины в различных тканях и органах стимулируют биосинтез более 100 различных ферментов. Большинство из них имеют отношение к энергетическому обмену в аэробных условиях (ферменты цитратного цикла, цепи переноса электронов и др.). Поглощение кислорода тканями под действием йодтиронинов возрастает. В конечном итоге это способствует повышению генерирования АТФ окислительным фосфорилированием. При этом йодтиронины увеличивают не только валовую продукцию энергии в митохондриях, но и теплообразование.
Избыточные количества АТФ тратятся на различные синтетические процессы в тканях и обеспечение активного транспорта многих веществ. В качестве примера можно указать на всасывание моносахаридов (глюкоза, галактоза), аминокислот как продуктов переваривания углеводов, белков в энтероциты в тонком кишечнике или реабсорбцию их в клетки почечных канальцев при формировании мочи. Эти процессы осуществляются вторично активным транспортом с участием Na+, K+ АТФ-азы – мощного потребителя АТФ. Известно, что в организме этот фермент использует в разных тканях от 20 до 45% всего образующегося АТФ. Йодтиронины являются мощным стимулятором его биосинтеза. С целью обеспечения потребностей в больших количествах АТФ йодтиронины способствуют массивной мобилизации энергетических ресурсов. Одним из ферментов, транскрипцию гена которого усиливает Т3, является аденилатциклаза, способствующая увеличению в клетках тканей уровня 3', 5' цАМФ. В итоге активируются липолиз в жировой ткани, гликогенолиз в печени и мышцах. Интенсивное сгорание метаболитов липидного и углеводного обменов успешно обеспечивает субстратами работу ЦПЭ, где образуется АТФ окислительным фосфорилированием.
Все это объясняет наблюдаемое повышение йодтиронинами в печени и жировой ткани чувствительности клеток к действию адреналина. На данном этапе эффекты этих гормонов совпадают.
Влияя на обмен холестерола, тиреоидные гормоны усиливают его биосинтез в печени, но в еще большей мере они способствуют окислению его боковой цепи, а также превращение в желчные кислоты. Они усиливают выведение его самого, а также продуктов катаболизма с желчью, фекалиями из организма и способствует снижению холестерола в крови (норма общего холестерола в сыворотке крови 3,5 – 6,5 ммоль/л).
В скелетных мышцах Т3 стимулирует биосинтез белков и увеличивает мышечную массу. А общий анаболический эффект объясняет наблюдающийся положительный азотистый баланс, под действием йодтиронинов.
В костной ткани эти гормоны увеличивают биосинтез остеобластами остеокальцина и в большей мере остеопонтина. Остеокальцин является белком, участвующим в инициации минерализации, а в комплексе с Са2+ выступает в роли факторов хемотаксиса для остеокластов и их предшественников моноцитов. Остеопонтин обеспечивает адгезию клеток костной ткани с гидроксиапатитами – главным минеральным компонентом, заполняющим внеклеточный матрикс и комплексирование последних с коллагеновыми белками I типа.
Перечисленные молекулярные процессы, запускаемые йодтиронинами, а именно, пролиферация клеток, их рост, дифференцировка стимулируют развитие эмбриона. В растущем организме это проявляется в правильном развитии тканей и органов, поддерживается в нормальном состоянии у взрослых благодаря тиреоидным гормонам. Указанные эффекты совпадают с таковыми у соматотропина. Если учесть, что Т3 усиливает в аденогипофизе транскрипцию гена гормона роста, а следовательно, и его биосинтез, то их синергизм становится вполне очевидным.
Оценка функционального состояния щитовидной железы проводится по многим параметрам. К ним относятся измерения содержания Т3, Т4 радиуиммунологическим анализом, исследование поглощения радиоактивного йода (123I или 131I) щитовидной железой, сканирование ее при помощи изотопов технеция (99mТс) с целью выявления дефектов паренхимы органа. Проводят тесты выявления антител к рецепторам тиреотропина с целью выявления иммуноглобулинов, изменяющих функциональную активность щитовидной железы.
Отсутствие каких-либо отклонений в ее функции называется эутиреоидия. Избыточность эффектов йодтиронинов – пертиреоз. Недостаточность эндокринной функции железы называют гипотиреозом.
Последний бывает врожденным, выявляемым по уровню тиреотропина на пятый день жизни, ювенильным (приобретенным), чаще встречающимся у девочек и гипотиреозом у взрослых.
Ювенильный гипотиреоз может быть следствием аутоиммунного поражения щитовидной железы. У взрослых частой причиной гипотиреоза бывает хронический тиреоидит, но он может возникать и при поражениях гипоталамуса или гипофиза. Врожденная гипофункция щитовидной железы или возникающая в раннем возрасте приводит к кретинизму. Он характеризуется выраженной физической и умственной отсталостью. Больные имеют карликовый рост, непропорциональное телосложение. Крайняя умственная отсталость делает их профнепригодными ко всему.
Проявлением гипотиреоза у взрослых является микседема (слизистый отек, от греч. myxa – слизь, oedema – отек). Отечность обусловлена избыточным накоплением воды и гликозаминогликанов (гиалуроновая кислота, хондроитинсульфаты) во внеклеточном матриксе подкожной клетчатки. Избыток гликозаминогликанов связывает ионы натрия, что приводит к задержке воды. У таких больных снижен основной обмен, температура тела, объем мышц. Ухудшается память, появляется вялость, сонливость. Кожа становится сухой, приобретает землистый оттенок, волосы теряют блеск. Нарушения метаболизма характеризуются замедлением всех энергогенерирующих процессов (липолиз, аэробный распад глюкозы, цитратный цикл, цепь переноса электролитов и др.). Снижается теплопродукция.
Гипотиреоз может возникать при дефиците йода в организме в местностях с недостаточным содержанием его в воде, почве, растениях – эндемический зоб. Затрудняется биосинтез и поступление йодтиронинов в кровь. По механизму отрицательной обратной связи усиливается выработка тиреотропина в аденогипофизе. Избыток последнего стимулирует увеличение массы щитовидной железы. В ней преимущественно разрастается соединительная ткань. Секреция Т3, Т4 при этом не повышается. Болезнь не приводит к серьезным метаболическим нарушениям. Однако увеличенная в размерах щитовидная железа, механически воздействующая на окружающие ткани, является причиной определенных неудобств и жалоб больных. Профилактика и лечение этого заболевания состоит в обогащении продуктов питания, например поваренной соли, неорганическим йодом. Разработаны различные биологически активные добавки (БАД), содержащие йод (йод-актив, йодомарин и др.). По показаниям проводят хирургическое лечение.
При лечении разных форм гипотиреоза прибегают и к заместительной терапии, когда вводят гормональные препараты извне.
При гиперфункции щитовидной железы наблюдается избыточная секреция йодтиронинов, превышающая норму в 2 – 5 раз. Такие нарушения получили название тиреотоксикоза, поскольку все метаболические слвиги при этом связаны как бы с интоксикацией организма йодтиронинами. Это заболевание еще называют диффузный токсический зоб, а с учетом истории и этиологических факторов – болезнь Грейва или Базедова болезнь.
Болезнь Грейва как вариант тиреотоксикоза – аутоиммунное заболевание, при котором образуются иммуноглобулины, способные имитировать функцию тиреотропина.
Нарабатываясь в возрастающих количествах, они бесконтрольно стимулируют образование йодтиронинов, способствуя диффузному увеличению железы. Характерными признаками тиреотоксикоза являются ускоренный распад углеводов и триацилглицеролов, потеря в весе, незначительное повышение температуры тела (субфебрильная температура) из-за усиленного теплообразования, потливость, экзофтальм (пуеглазие), тахикардия, повышенная нервная возбудимость. Чрезмерно большие количества йодтиронинов ускоряют катаболизм белков, что подтверждается отрицательным азотистым балансом. Образование йодтиронина при этом снижено, так как возрастающие количества йодтиронинов по механизму отрицательной обратной связи это подавляют.
Узелковые образования в щитовидной железе, выявляемые при ее сканировании, могут оказаться карциномами, аденомами, кистами, ограниченными участками хронического тиреоидита, коллоидными узелками, геморрагической некротической тканью. Метаболические нарушения в организме при этом могут на определенных этапах не возникать.
Задание 5.1.
1. Составьте таблицу с графиками: номенклатура гормонов гипоталамуса, гипофиза, их биологическая активность.
2. Обсудите механизм действия пролактина на метаболические процессы в грудных железах в период беременности и во время лактации.
3. Укажите на отличие молекул соматостатина, синтезирующихся в гипоталамусе, в D (S)-клетках щитовидной железы.
4. Дайте характеристику прямому и опосредованному действию соматотропина на метаболические процессы.
5. Назовите эффекты, вызываемые вазопрессином через V1a-, V1b- и V2-рецепторы.
6. Обсудите изменения метаболических процессов при гипо- и гипертиреозе.
7. Перечислите методы, используемые для оценки функционального состояния щитовидной железы.
8. Ответьте на вопросы:
· Чем отличаются биологические эффекты пролактостатина от пролактолиберина?
· Остатки каких редко встречающихся аминокислот входят в тиреолиберин?
· В чем состоит превышение спектра биологической активности пролактина по сравнению с тем, что отражен в названии?
· Чем отличается ранняя и поздняя фазы действия соматотропина на метаболические процессы?
· Как образуются эндорфины, энкефалины?
· В чем отличие гигантизма от акромегалии?
· Какими эффектами обладает окситоцин?
· Какие гормоны синтезируются в щитовидной железе?
· Как влияют йодтиронины на обмен углеводов, липидов, белков?
· В чем заключается действие тиреоидных гормонов на метаболические процессы в костной ткани?
· Что приводит к возникновению эндемического зоба?
· Что такое тиреотоксикоз?
Задание 5.2.
Решите тесты:
· Гормоны по химической природе представляют из себя:
| 1. Тиреотропин, фоллитропин 2. Соматолиберин, соматостатин 3. Окситоцин, вазопрессин 4. Трийодтиронин, тироксин 5. Соматотропин, пролактин | А. Сложные белки гликопротеины Б. Простые белки В. Полипептиды Г. Олигопептиды Д. Производные аминокислот |
· Либерины:
А. Реализуют свои сигналы в аденогипофизе
Б. Являются пептидами по химическому строению
В. Стимулируют выработку β, γ-липотропинов
Г. Взаимодействуют с мембранными рецепторами
Д. Образуются в задней доле гипофиза
· Следующим заболеваниям характерно:
| 1. Микседема 2. Эндемический зоб 3. Болезнь Грейвса 4. Кретинизм | А. Увеличение массы щитовидной железы за счет разрастания соединительной ткани Б. Крайняя умственная отсталость и профнепригодность ко всему В. Снижение основного обмена, ухудшение памяти, вялость, сонливость, накопление воды и протеогликанов в подкожной клетчатке Г. Является следствием образования и иммуноглобулинов, имитирующих действие тиреотропина |
· Симптомы тиреотоксикоза:
А. Снижение аппетита
Б. Экзофтальм
В. Потеря в весе
Г. Умственная отсталость
Д. Тахикардия
· Оцените достоверность утвекрждений в каждом предложении и связь между ними:
· Меланотропины стимулируют биосинтез меланинов в меланоцитах, потому что они обладают липомобилизирующим действием в жировой ткани.
Задание 5.3.
Решите задачу:
Мужчина 43 лет был вынужден обратиться за медицинской помощью из-за происшедших у него изменений. Он стал отмечать у себя снижение памяти, умственных способностей, сонливость. Его стало преследовать постоянное чувство озноба. Изменился и его внешний вид. Появилась сухость кожи и она приобрела землистый цвет. Волосы стали грубыми и потерявшими блеск. Назовите причину данной патологии.