Морфология красного костного мозга (ккм)
Красный костный мозг (medulla ossium rubra) – это центральный орган гемопоэза и иммуногенеза, содержащий популяцию стволовых клеток крови и участвующий в образовании клеток миелоцитарного и лимфоцитарного рядов.
Функции ККМ:
1. Гемопоэтическая -в красном костном мозге берут начало все ростки кроветворения на основе самоподдерживающейся популяции стволовой клетки крови
2. Иммунная- в красном костном мозге происходит антигеннезависимая дифференцировка лимфоцитов
3. Регуляторная– выделяющиеся в красном костном мозге гемопоэтины влияют на процессы кроветворения во всех органах гемопоэза, а синтезирующиеся цитокины регулируют иммуногенез.
У взрослого масса ККМ составляет 1,5 - 2 кг, это 4-5% от массы тела. Он имеет красный цвет и полужидкую консистенцию. Основу его или стромальный компонент образует ретикулярная ткань, состоящая из отросчатых ретикулярных клеток (ретикулоцитов) и межклеточного вещества, содержащего ретикулярные волокна. Она не только формирует трехмерную сеть, выполняя опорную функцию, но ее клетками синтезируются гемопоэтические факторы, без которых кроветворение не осуществляется. Ретикулоциты находящиеся вокруг стенки кровеносных синусов называют адвентициальными клетками. Эти клетки способны сокращаться, облегчая миграцию форменных элементов крови сквозь сосуды. Кроме ретикулоцитов стромальный компонент представлен адипоцитами, макрофагами,а также клетками эндоста (соединительнотканной выстилки костных полостей) - остеобластами и остеоцитами.
Адипоциты располагаются островками, обеспечивая энергией гемопоэз; заполняют объем, создавая давление, необходимое для функционирования синусов, а также вырабатывают БАВ, регулирующие объем кроветворной ткани.
Макрофаги выполняют различные функции: выделяют ростковые факторы и фагоцитируют клетки, «непрошедшие отбор»; макрофаги, мигрирующие из селезенки, приносят компоненты для синтеза гемоглобина, а костные макрофаги остеокласты – регулируют размеры костных лакун.
Остеобласты и остеоциты, формирующие жесткий остов поставляют микроэлементы необходимые для кроветворения.
Между ретикулярными клетками располагается большое количество полостей, в которых залегают гемокапилляры. Они очень тонкие и придают цвет ККМ. Вокруг кровеносных капилляров расположено множество свободно лежащих клеток крови миелоцитарного и лимфоцитарного рядов на разных этапах дифференцировки, а также самоподдерживающаяся популяция плюрипотентных стволовых клеток. Пролиферация в ККМ идет очень активно, создавая в сутки около 200 млрд. клеток.
Участки, где происходит пролиферация и дифференцировка клеток крови, получили название островков кроветворения.Эти островки, в общем,формируютгемопоэтический компонент.
Выделяют три типа островков:
1. Эритропоэтический островок содержит центрально расположенный макрофаг, называемый клеткой-нянькой,вокруг которого расположеныэритроидные клетки на разных стадиях развития (от колониеобразующей эритроидной клетки и эритробласта до ретикулоцита). Макрофаг выделяет ростковые факторы, с помощью сиалоадгезинов он удерживает вокруг себя эритроидные клетки, обеспечивая их железом за счет наличия в его цитоплазме трансферрина, связывающего 4 атома железа, также макрофаги вырабатывают эритропоэтин, витамин Д3 и фагоцитируют ядра, выбрасываемые из эритроцита в процессе созревания.
2. Гранулоцитопоэтическиеостровки могут быть трех видов в зависимости от того какие гранулоциты образуются: нейтрофильные, эозинофильные или базофильные, чаще всего они локализуются вблизи эндоста. Каждый островок окружен слоем протеогликанов, что создает микроокружение для дифференцировки гранулоцитов. По мере созревания эта оболочка растворяется и гранулоциты, совершая амебовидные движения, мигрируют к синусам и уходят в кровоток.
3. Тромбоцитопоэтический островок локализуются у синусных капилляров, и включает мегакариоциты. Мегакариоциты - это очень крупные клетки с гигантскими дольчатыми ядрами. Он выдвигает ложноножку между эндотелиоцитами в полость капилляра и током крови эти участки отрываются, превращаясь в тромбоциты. Такой способ отрыва цитоплазмы называется «клазмотоз». Из одного мегакариоцита формируются около 2 тыс. тромбоцитов.
Кроме этого в ККМ находится три категории лимфоидных клеток, лежащих вокруг сосудов:
· Стволовые лимфоидные клетки, не имеющие рецепторов.
· Предшественники Т – лимфоцитов, имеющие рецепторы и мигрирующие в тимус.
· Предшественники В – лимфоцитов, в которых осуществляется уникальный процесс образования генов иммуноглобулинов.
Кроме этого в ККМ идет развитие моноцитов - будущих макрофагов.
Для того чтобы осуществились процессы гемопоэза и иммуногенеза нужны регуляторы, которые подразделяются на – стимуляторы и ингибиторы:
К стимуляторам относятся вещества, выделяемые клетками стромы, гормоны, синтезируемые в других органах: эритропоэтины в почках, легких, печени; тироксин щитовидной железы, соматотропный гормон гипофиза.
К ингибиторам относятся вещества, вырабатываемые зрелыми форменными элементами крови по принципу обратной связи (кейлоны), тканевые гормоны – интерферон, простагландины, гормоны коры надпочечников.
Сосудистый компонент ККМ представлен мощной сосудистой сетью, имеющей особенности в строении. Существуют 2 способа кровоснабжения костного мозга.
1 способ кровоснабжения:
Из надкостницы через питательные отверстия внутрь кости входит прободающая артерия, которая проходя через компактное вещество кости в костномозговую полость разветвляется на две ветви - восходящую и нисходящую, от них радиально отходят множество артериол, переходящих в короткие и узкие трофические капилляры. Эти капилляры продолжаются в более широкие синусы или синусные капилляры, из них кровь собирается в выносящие венулы, диаметр которых меньше, чем у приносящих артериол, из за этого в синусах всегда высокое давление и стенки их не спадаются, более того, стенки синусов снаружи довольно мощно оплетены ретикулярными волокнами, укрепляющими их стенку.
Синусы – тонкостенные сосуды диаметром 30-50 мкм. Эндотелий, выстилающий этот сосуд, способен распознавать зрелые форменные элементы и пропускать их в просвет синуса, через временно образующиеся в цитоплазме клеток, поры, облегчает это движение и отсутствие базальной мембраны на большом протяжении.
Синусы снабжены сфинктерами и способны временно выключаться из кровотока, играя роль «отстойников» или депо, в которых дозревают форменные элементы. Снаружи к синусам прилегают макрофаги, проникающие своими отростками в просвет синусов.
2 способ кровоснабжения:
Из надкостницы внутрь компактного вещества проходит артерия, которая там же разветвляется на сосуды, идущие по остеонам. Некоторое время кровь циркулирует по этим сосудам, обогащаясь минеральными веществами и регуляторами гемопоэза, далее кровь через короткие артериолы поступает в синусы.
Регенерация ККМ
Регенерация ККМ очень высокая, после полного удаления ККМ он восстанавливается за 10-12 дней. Восстановление происходит за счет малодифференцированных клеток, которые расположены на перекладинах губчатого вещества кости. Функционально выделяют три состояния ККМ: активное – красный костный мозг, обратимо неактивное – желтый костный мозг, необратимо неактивное – слизистый костный мозг.
Морфология тимуса
Тимус (Thymus), зобная железа, вилочковая железа– центральный орган лимфопоэза и иммуногенеза, где происходит антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов, популяции которых осуществляют реакции клеточного иммунитета и регулируют гуморальный иммунный ответ. Он расположен в верхнем отделе переднего средостения и имеет массу в период половой зрелости 30-40 грамм. Впервые тимус описан в 1845 г Г. Симоном, а работы Д.Миллера и Р. Гуда в 60-х годах заложили основу современных представлений о гистофизиологии этого органа. Они показали, что удаление тимуса у новорожденных животных приводит к их гибели. У таких животных исчезают из крови лимфоциты, они не способны противостоять инфекции и не способны отторгать трансплантаты.
Функции тимуса:
1. Лимфопоэтическая: пролиферация и антигенезависимая дифференцировка Т – лимфоцитов с образованием функциональных подтипов CD4+и CD8+.
2. Иммунорегуляторная: отбор и уничтожение Т – лимфоцитов, которые настроены против собственных антигенных детерминант; контроль процесса избирательной миграции, предшественников Т-лимфоцитов из красного костного мозга в тимус; контроль миграции зрелых Т- лимфоцитов в соответствующие зоны периферических органов кроветворения.
4. Эндокринная: выработка пептидных гормонов, регулирующих процессы лимфопоэза (тимозин, тимолин, тимический фактор, тимопоэтин); инсулиноподобный фактор, кальцитониноподобный фактор.
5. Адаптивная: Совместно с надпочечниками участвует в стресс-реакциях.
Развитие тимуса
На 4 - 6 неделе внутриутробного развития из 3 и, преимущественно, 4 пары жаберных карманов глоточной кишки формируются тяжи многослойного эпителия, которые удлиняясь, сближаются, но полностью не сливаются, формируя закладки правой и левой доли железы. На 7 неделе закладки спускаются под грудину и ложатся на переднюю поверхность перикарда. На 8 - 11 неделе эмбриональная соединительная ткань формирует капсулу, от которой внутрь паренхимы железы врастают соединительнотканные перегородки с кровеносными сосудами и делят эти два эпителиальных тяжа на дольки. В это же время тимус теряет связь с глоточной кишкой.
Внутри долек клетки эпителиоциты дифференцируясь, приобретают отростки и связываются между собой, формируя остов органа - эпителиоретикулярную ткань. На 7 неделе эмбриогенеза из желточного мешка и печени в закладку железы начинают врастать стволовые клетки крови и образуются первичные лимфоциты, которые затем расселяются неравномерно, формируя к 3 месяцу корковое и мозговое вещество. Формирование тимуса завершается к 6 месяцу и у новорожденного он структурно и функционально зрелый. В первые 12 - 17 суток после рождения наблюдается массовое выселение Т-лимфоцитов из тимуса и некоторое уменьшение его объёма из-за участия последнего в приспособительных к новым условиям среды реакциях.
Строение тимуса
Тимус состоит из двух долей, имеет треугольную форму, двузубой вершиной обращенный вверх к шее. С поверхности тимус покрыт соединительнотканной капсулой, делящей железу отходящими соединительнотканными перегородками на дольки. Принцип строения железы паренхиматозный, поэтому выделяют соединительнотканную строму (капсулу и перегородки) и функциональную часть паренхиму.
В паренхиме основа органа образована эпителиоретикулоцитами и клетками моноцитарногопроисхождения.
Выделяют три вида эпителиоретикулярных клеток:
1. Опорные клетки – оксифильные отростчатые клетки, формируют замкнутые герметичные полости, где лежат делящиеся Т-лимфоциты.
2. Секреторные – эндокринные звездчатые клетки, вырабатывают ряд гормонов и факторов (тимолин, тимозин и др.).
3. «Клетки-няньки» – это крупные специализированные клетки подкапсулярной зоны в глубоких впячиваниях цитоплазмы которых лежат от 10 до 20 лимфоцитов. Они выполняют трофическую функцию и дают сигнал к дифференцировке Т-клеток.
Кроме эпителиоретикулоцитов в дольке находится три вида макрофагов
1. Гистиоциты или фиксированные макрофаги
2. Интердигитирующие макрофаги - представляющие собственные антигенные детерминанты Т-клеткам, запускают механизм апоптоза у непрошедших отбор лимфоцитов.
3. Дендритные клетки – это отростчатые клетки, локализованы в центре коркового вещества обеспечивают программирование лимфоцитов для созревания.
Гемо- или лимфопоэтический компонент представлен Т-лимфоидными клетками на разных стадиях дифференцировки. Периферическая часть дольки гуще заселена лимфоцитами, (80-90% всех Т-лимфоцитов) поэтому при микроскопии окраска ее более интенсивна. Этот участок называют корковым веществом. В корковом веществе выделяют субкапсулярную и внутреннюю кортикальную зоны. В субкапсулярной зоне локализуются Т-лимфобласты, пришедшие из ККМ – это крупные светлые клетки, способные к многократным делениям. Основная часть кортикальной зоны занята созревающими лимфоцитами. По мере созревания Т-лимфоциты перемещаются из субкапсулярной зоны во внутреннюю кортикальную зону коры. В процессе обучения лимфоциты приобретают два вида рецепторов: рецепторы к чужеродным антигенам и рецепторы к собственным антигенам. Первая группа лимфоцитов, это всего 5 %, созревая, приобретает рецепторы CD4+, CD8+ и дифференцируется в предшественники Т-хелперов (Т-х) способных распознавать гены комплекса гистосовместимости II класса и связанные с ними антигены и предшественники Т-цитотоксических лимфоцитов распознающих ГКГ I класса соответственно. Кроме этих рецепторов на них экспрессируются хоминг рецепторы, которые необходимы для выхода лимфоцитов из тимуса и мигрирация их в селезенку и лимфоузлы, где и происходит их встреча с антигенами и уже антигензависимая дифференцирровка.
Лимфоциты, имеющие рецепторы к собственным антигенам, а это 95%, остаются в тимусе и разрушаются макрофагами, т.е. происходит отрицательная селекция - отбор и гибель Т-лимфоцитов, несущих рецепторы к собственным белкам гистосовместимости.
В антигеннезависимой дифференцировке Т-лимфоцитов участвуют:
1. Различные виды эпителиоретикулоцитов.
2. Последовательное воздействие гормонов.
3. Строго направленная миграция клеток в пределах дольки.
Мозговое вещество расположено в центре дольки и более светлое, так как лимфоцитов содержится в 2000 раз меньше. В мозговом веществе находится пул Т-лимфоцитов, которые называются рециркулирующими,т.е. проходящими в кровоток и обратно, но часть из них всеже никогда не покидает тимус. Особенностью мозгового вещества является наличие в центральной части телец Гассаля, которые образованны концентрически расположенными веретеновидными эпителиальными клетками на разных этапах зернистого перерождения, в центре тельца клетки содержат вещество близкое к кератину эпидермиса кожи. Слоистые тельца связаны с кровеносными сосудами. Они появляются на 12 неделе эмбриогенеза, наибольшее количество их в тимусе наблюдается в возрасте 15 лет, у пожилых людей число телец снижается, а в старческом наблюдаются крупные одиночные тельца диаметром 20-50 мкм. Назначение клеток в тельцах Гассаля не ясно, возможно, они выполняют эндокринную функцию или с их участием происходит гибель лимфоцитов.