Глава 9. антибиотики. химиопрофилактика и химиотерапия

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Антибиотики (от греч. anti — против, bios — жизнь) — продукты жизнедеятельности живых организмов, способ­ные избирательно убивать микроорганизмы или подавлять их рост.

Выработка антибиотиков микроорганизмами является одним из важнейших проявлений микробного антагонизма (от греч. antagonizomai — борюсь, соперничаю). Наиболь­шее число микроорганизмов, обладающих антагонистиче­скими свойствами, встречается в почве, особенно среди грибов, актиномицетов, спороносных бактерий. Антагони­сты выявляются и в водоемах (реки, озера), а также среди представителей нормальной микрофлоры человека и жи­вотных. Например, кишечная палочка, бифидум-бактерии, лактобациллы в кишечнике людей (см. главу 6).

Первые попытки практического использования микро­бного антагонизма принадлежат Л. Пастеру и И. И. Меч­никову.

Л. Пастер в 1877 г. установил, что гнилостные бакте­рии подавляют рост сибиреязвенных бацилл при совме­стном выращивании их на питательной среде. В результа­те своих наблюдений Пастер высказал предположение о возможности использовать явление антагонизма бактерий для лечения инфекционных заболеваний.

И. И. Мечников (1894), изучая роль гнилостных бакте­рий кишечника, установил, что они систематически отрав­ляют организм продуктами своей жизнедеятельности, и это способствует преждевременному старению людей. Он обнаружил также, что молочно-кислые бактерии (болгар­ская палочка), находящиеся в простокваше, подавляют развитие гнилостных бактерий кишечника и предложил использовать антагонистические отношения микроорганиз­мов как один из методов борьбы со старостью.

Русские ученые В. А. Манассейн и А. Г. Полотебнов (1871 — 1872) за много лет до открытия антибиотиков применяли зеленую плесень пенициллиум для лечения гнойных ран и других поражений кожи.

Идея использовать один вид микроорганизмов в борьбе против другого (антагонизм) принесла существенные плоды. Из синегнойной палочки был получен первый антибиотик – пиоционаза (Р. Эммерих, О. Лев), но он не нашел широкого применения.

Начало учения об антибиотиках положено в 1929 г., когда английский ученый А. Флеминг обнаружил на чашках с посевами золотистого стафилококка лизис колоний вблизи случайно выросшей плесени Penicillium notatum. Флеминг установил, что фильтрат бульонной культуры плесени убивает не только стафилококки, но и другие микроорганизмы. В течение 10 лет Флеминг пытался получить пенициллин в химически чистом виде. Однако это ему не удалось. Очищенный препарат пенициллина, пригодный для клинического использования, получили английские исследователи Э. Чейн и Г. Флори в 1940г.

Советский микробиолог З. В. Ермольева применила для получения пенициллина другой вид плесени – Penicillium crusum (1942) и явилась одним из организаторов производства пенициллина во время Великой Отечественной войны.

Рис.46

Пенициллин-первый антибиотик, полученный в 1928.

Открытие пенициллина и успешное применение его для лечения гнойно–воспалительных процессов и ряда других инфекционных болезней побудило ученых к поиску новых антибиотиков, оказывающих губительное действие на различные микроорганизмы. В настоящее время получено свыше 2000 различных антибиотиков. Однако в клинической практике используются далеко не все, так как одни оказались токсичными, другие – неактивными в условиях организма человека.

Источником получения антибиотиков служат разнообразные микроорганизмы, обладающие антимикробной активностью. Антибиотики выделяют из плесневых грибов (пенициллин и др.), актиномицетов (стрептомицин, тетрациклин и др.), бактерий (грамицидин, полимиксины); вещества, обладающие антибиотическим действием, получают так же из высших растений (фитонциды лука, чеснока) и тканей животных (лизоцим, экмолин, интерферон).

Рис.47 Антибиотики

Антибиотики могут оказать на микроорганизмы бактериостатическое и бактерицидное действие. Бактерицидное действие антибиотиков вызывает гибель микроорганизмов, а бактериостатическое – подавляет или задерживает их размножение. Характер действия зависит как от антибиотика, так и от его концентрации.

Классификация антибиотиков может быть основана на различных принципах: по источнику получения, химическому строению, механизму и спектру антимикробного действия, способу получения. Чаще всего классифициру­ют антибиотики по спектру антимикробного действия и источникам получения.

Механизм антимикробного действия антибиотиков раз­нообразен: одни нарушают синтез клеточной стенки бак­терий (пенициллин, цефалоспорины), другие тормозят процессы синтеза белка в клетке (стрептомицин, тетрацик­лин, левомицетии), третьи угнетают синтез нуклеиновых кислот в бактериальных клетках (рифампицин и др.).

Для каждого антибиотика характерен спектр действия, т. е. препарат может оказывать губительное действие на определенные виды микроорганизмов/Антибиотики широ­кого спектра активны в отношении различных групп микроорганизмов (тетрациклины) или угнетают размноже­ние многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (стрептомицин и др.). Ряд антибиотиков действу­ет в отношении более узкого круга микроорганизмов, например, к полимиксину чувствительны преимущественно грамотрицательные бактерии.

По спектру действия антибиотики разделяют на анти­бактериальные, противогрибковые и противоопухолевые.

Антибактериальные антибиотики угнетают разви­тие бактерий и составляют наиболее обширную группу препаратов; различных по химическому составу. Для лечения инфекционных болезней, вызываемых бактери­ями, чаще используют антибиотики широкого спектра действия: тетрациклины, левомицетин, стрептомицин, гентамицин, канамицин, полусинтетические пенициллины и цефалоспорины и другие препараты.

Антибактериальные средства для лечения инфекционных заболеваний,

Микроорганизмы	Заболевания	Антибиотики первоочередного выбора	Антибиотики второй очереди(резерва)
Грамположительные кокки
Streptococcus pyogenes ( бета-гемолитический группы А)	Стрептококковая инфекция: ангина, скарлатина, рожа, сепсис.	Бензилпенициллин, оксациллин	Фторхинолоны, макролиды
Streptococcus pneumonie (пневмококк)	Крупозная пневмония, гнойный менингит	Бензилпеницилин, оксацилин, гентамицин	Цефалоспорины(1) Фторхинолоны, макролиды, котриомксазол
Streptococcus aureus (устойчивые к пенициллину)	Ангина, сепсис	Оксациллин, метициллин, диклоксациллин, фузидин, сумамед	Цефалоспорины(3) Фторхинолоны
Neisseria meningitis	Менингококковая инфекция: назофарингит, гнойный менингит, менингококцэмия, менингоэнцефалит	Бензилпеницилин, хлорамфеникол	Рифампицин, цефалоспорин (3) фторхинолоны

Вызываемых грамположительными кокками.

Таблица № 8

Противогрибковые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульвин) оказывают угнета­ющее действие на рост микроскопических грибов, так как нарушают целостность цитоплазматической мембраны микробных клеток. Применяются для лечения грибковых заболеваний.

Противоопухолевые антибиотики (рубомицин, брунеомицин, оливомицин) угнетают синтез нуклеиновых кислот в животных клетках и используются для лечения различных форм злокачественных новообразований.

Биологическую активность антибиотиков измеряют в международных единицах действия (ЕД). За единицу активности антибиотика принимают наименьшее количество препарата, которое оказывает антимикробное действие на чувствительные к нему тест-бактери (Например, для пенициллина—золотистый стафилококк, стрептоми­цина—кишечная палочка и т. п.). В настоящее время единицы активности антибиотиков выражают в микрограммах чистого препарата. Так, за единицу активности пенициллина принимают 0,6 мкг (стрептомицин и др.)

В нашей стране создана мощная промышленность по производству антибиотиков. Природные антибиотики получают биосинтетическим путем: штаммы-продуценты грибов, актиномицетов, бактерий выращивают в жидкой питательной среде соответствующего состава, при определенном значении рН, оптимальной температуре и аэрации. Антибиотические вещества являются конечными продуктами метаболизма микроорганизмов и продуцируются клетками в питательную среду, откуда их извлекают химическими методами.

Изучение химической структуры антибиотиков позволило получить синтетические препараты методом химического синтеза (левомицетин).

Большим достижение является разработка методов получения полусинтетических антибиотиков, основанных на изменении химической структуры природного препарата. В результате этого удалось расширить спектр антимикробного действия, устранить некоторые недостатки природных антибиотиков. В последние годы в клинической практике широко применяются полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, рифампицин и другие препараты.

Антибиотикотерапия иногда может сопровождаться осложнениями со стороны макроорганизма, а так же вызывать изменения различных свойств микроорганизмов.

Возможные осложнения при антибиотикотерапии. Некоторые антибиотики (пенициллин, стрептомицин и др.), введенные в организм больного, вызывают состояние повышенной чувствительности (аллергия), нарастающее по мере применения препарата. Аллергические реакции развиваются в виде сыпи-крапивницы, отеков век, губ, носа, дерматитов. Наиболее грозным осложнением является анафилактический шок, от которого может наступить смерть больного.

Внимание, прежде чем принять антибиотик парентерально, необходимо выявить отсутствие повышенной чувствительности к нему организма больного. Это определяют с помощью внутрикожной пробы с данным препаратом: в кожу внутренней стороны предплечья вводят 0,1 мл антибиотика и наблюдают в течение 20-30 мин. Если реакция положительная (диаметр папулы более 1 см и большая зона красноты), то антибиотик вводить нельзя.

Введение в организм больших доз антибиотиков широ­кого спектра действия, как правило, сопровождается и гибелью представителей нормальной микрофлоры дыха­тельных путей, кишечника и других органов. Это приво­дит к изменению обычных антагонистических отношений между микроорганизмами в естественных условиях. В результате этого условно-патогенные бактерии (стафило­кокки, протей) и грибы рода Candida, устойчивые к этим антибиотикам, могут активизироваться и вызывать вто­ричные инфекции. Так возникают грибковые поражения — кандидозы кожи, слизистых оболочек, внутренних органов; дисбактериозы (нарушения нормального со­става микрофлоры).

Для предотвращения развития кандидамикозов антиби­отики вводят с противогрибковыми препаратами, например, нистатином и др. Применение препаратов, приготовленных из представителей нормальной микрофлоры (колибактерин, бифидумбактерин, бификол) после приема антибиоти­ков, предупреждает развитие дисбактериоза.

Длительное лечение и применение антибиотиков может оказывать токсическое действие на организм больно­го: тетрациклины могут вызвать поражение печени, левомицетин — органов кроветворения, стрептомицин в ряде случаев поражает вестибулярный и слуховой аппарат, цефалоспорины способны нарушать функции почек (нефротоксичность). Многие антибиотики часто вызывают гиповитаминоз и раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Антибиотики могут оказывать вредное действие на развитие плода, особенно у женщин, употреблявших антибиотики в первый период беременности. Прямое влияние на организм плода оказывают антибиотики груп­пы тетрациклина.

Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам. Часто при лечении антибиотиками происходит превращение чув­ствительных к антибиотику микроорганизмов в устойчи­вые (резистентные) формы. Приобретенная устойчивость бактерий к антибиотику передается по наследству новым популяциям бактериальных клеток.

Механизм образования устойчивости разнообразен (см. главу 10). В большинстве случаев резистентность связана со способностью бактерий синтезировать (адаптивные) ферменты, раз­рушающие определенные антибиотические вещества. На­пример, устойчивость стафилококков к пенициллину объ­ясняется их способностью вырабатывать фермент пенициллиназу, разрушающий антибиотик. В то же время для кишечной палочки, протея и других бактерий семейства кишечных пенициллиназа является конститутивным (постоянным) ферментом и определяет их естественную резистентность к пенициллину.

Рис. 48 Определение резистентности

У некоторых бактерий обнаружена множественная лекарственная устойчивость, т.е. бактериальная клетка может обладать резистентностью к нескольким антибиотикам. Особенно выражена резистентность к пенициллину и стрептомицину, которые первыми стали использовать в клинической практике.

Эффективность антибиотикотерапии определяется главным образом степенью чувствительности бактерий к применяемому препарату. Поэтому проверяют чувствительность культур микроорганизмов, выделенных от больных, к различным антибиотикам, которые используют для лечения.

В процессе действия антибиотиков возможно изменение морфологических, культуральных, биологических свойств бактерий; могут образовываться L-формы.

Рис.49 L-формы

Антибиотики, выделенные из грибов. Из некоторых штаммов грибов рода Penicillium (Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum) получен пенициллин.

Пенициллин – высокоактивен в отношении патогенных кокков: грамположительных стафилококков, стрептококков, пневмококков; грамотрицательных – менинго - и гонококков. Его используют для лечения сибирской язвы, столбняка газовой гангрены, сифилиса и других заболеваний. Вводится пенициллин парентерально. Препарат нельзя применять перорально, так как он теряет свою активность в кислой и щелочной средах и разрушается в желудочно-кишечном тракте.

Уже в самом начале применения пенициллина было замечено, что он быстро выводится из организма, и для поддержания необходимой для терапевтического эффекта концентрации пенициллина в крови его вводят каждые 3 – 4 ч.

В дальнейшем были созданы препараты пенициллина, обладающие пролонгированным (продленным) действием. К ним относят экмоновоциллин-1, бицеллин-3, бициллин-5. Бициллин-1, 3, 5 – антибиотики, которые с успехом используются для лечения ревматизма и сифилиса.

В настоящее время были созданы препараты пенициллина: метициллин, оксациллин, клоксациллин, которые не разрушаются пеницилиназой и применяются для лечения инфекций, вызванных устойчивыми к пенициллину стафилококками; ампициллин активен не только в отношении грамположительных, но и грамотрицательных бактерий (возбудителей брюшного тифа, дизентерии и др.). Оксациллин и ампициллин устойчивы к кислой среде желудка, что позволяет применять их перорально.

Рис.50

Метициллин - резистентного золотистого стафилококка

Грибами рода Cephalosporium продуцируется Антиби­отик цефалоспорин. Его полусинтетические производ­ные, из которых наибольшее применение нашли цепорин (цефалоридин) и цефомезин, малотоксичны, обла­дают широким спектром действия, не разрушаются пенициллиназой, не дают аллергических реакций у лиц, чув­ствительных к пенициллину, и широко используются для лечения многих инфекционных болезней.

Антибиотики, образуемые актиномицетами. Впервые ан­тагонистическое действие лучистых грибов (актиномицетов) установил Н. А. Красильников (1939). Из Actinomyces globisporus американским ученым А. Ваксманом (1943) был выделен стрептомицин. Открытие стрептомицина ознаменовало новую эпоху в борьбе с туберкулезом, так как к препарату оказались чувствительны микобактерии туберкулеза. Стрептомицин оказывает губительное дей­ствие на многие грамположительные и грамотрицательные бактерии и применяется для лечения чумы, туляремии, бруцеллеза и др. Вводится антибиотик парентерально.

Бактерии быстро приобретают устойчивость к стрепто­мицину. Некоторые микроорганизмы образуют стрептомицинзависимые формы, которые могут размножаться на питательных средах лишь при добавлении антибиотика.

Актиномицеты являются продуцентами природных антибиотиков группы тетрациклина (тетрациклин, хлортетрациклин, окситетрациклин). Все препараты обла­дают широким спектром действия, подавляют размноже­ние многих видов грамположительных и грамотрицательных бактерий, риккетсий, некоторых простейших (дизен­терийная амеба). Тетрациклин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, его назначают с нистатином для профилактики кандидозов.

За последние годы широкое применение нашли полу­синтетические производные окситетрациклина (метациклин, доксициклин и др.), которые оказались более эффективными по сравнению с природными препаратами.

Левомицетин—синтетический препарат, идентич­ный природному хлорамфениколу, выделенному из культуральной жидкости Streptomyces venezuelae. Антимик­робный спектр левомицетина включает многие грамполо­жительные и грамотрицательные бактерии, риккетсий, спирохеты. Наиболее часто левомицетин используется для лечения кишечных инфекций — брюшного тифа, паратифов, дизентерии, а также различных риккетсиозов — сыпного тифа и других заболеваний.

Из актиномицетов получены антибиотики: эритро­мицин, олеандомицин, канамицин, рифампицин, линкомицин и др. Эти препараты относят к антибиоти­кам «резерва» и применяют их для лечения заболеваний, вызванных бактериями, резистентными к другим антиби­отикам.

Антибиотики, продуцируемые бактериями.

Наибольшее практическое значение имеют полимиксины и грами­цидин С.

Полимиксины объединяют группу родственных антибиотиков, продуцируемых спорообразующими почвен­ными бациллами — В. polimixa. Полимиксины В, М и Е активны, в основном, в отношении грамотрицательных бактерий (энтеробактерии, синегнойная палочка и др.).

Грамицидин С выделен советскими учеными Г. М. Гаузе и М. Г. Бражниковой (1942) из различных штаммов почвенных бацилл—-B.brevis. К нему чувстви­тельны грамположительные бактерии. Грамицидин С мо­жет вызывать гемолиз эритроцитов, поэтому применяется только местно для лечения нагноительных процессов.

Антибиотические вещества, полученные из высших ра­стений. Советский исследователь Т. П. Токин (1928) обна­ружил, что многие высшие растения образуют летучие вещества, обладающие антимикробным действием (фитон­циды). Они защищают растения от болезнетворных микро­организмов. Фитонциды — летучие эфирные масла, кото­рые чрезвычайно нестойки, вследствие чего получать препараты фитонцидов в чистом виде очень сложно.

Фитонциды выделены из сока лука, чеснока, листь­ев эвкалипта и лишайника, травы зверобоя. Обнаружены они также в соке хрена, редиса, алоэ и других растений. Применение фитонцидов в медицинской практике ограни­чено, так как не удается получить хорошо очищенные, стойкие и малотоксичные препараты.

Антимикробные вещества, выделенные из тканей живот­ных. Лизоцим был впервые обнаружен русским ученым. Н. П. Лащенковым (1909) в белке куриного яйца. Позднее лизоцим выявили в молоке, слезной жидкости, слюне и тканях различных органов (почках, селезенке, печени); установили, что он как естественный защитный фактор организма оказывает бактериолитическое (растворяющее бактерий) действие на многие патогенные и сапрофитные микроорганизмы. Его используют для лечения глазных и кожных болезней.

Экмолин был выделен 3. В. Ермольевой из тканей рыб. Применяется он в сочетании с пенициллином (экмоновоциллин), так как усиливает и продлевает его действие в организме.

Особый интерес представляет интерферон, образующийся в клетках организма под действием вирусов и являющийся фактором естественной защиты клетки от размножения вирусов. Интерферон, открытый Айзексом и Линдеманом (1957), обладает широким антивирусным спектром.

Рис.51 Химическая формула интерферона

Изучение механизма действия интерферона показало, что он препятствует синтезу нуклеиновых кис­лот многих вирусов и вызывает их гибель. Интерферону присуща видовая специфичность; человеческий интерфе­рон не влияет на вирусы в организме животных.

Выделяют интерферон из лейкоцитов человека и обоз­начают его Иф-а. Применяют для профилактики и лече­ния гриппа и других вирусных респираторных заболева­ний. В последние годы появились сообщения об эффек­тивном действии интерферона при некоторых злокаче­ственных новообразованиях.

ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ МИКРООРГАНИЗМОВ К АНТИБИОТИКАМ

В клинической практике чувствительными к антибиоти­кам считают те микроорганизмы, на которые антибиотики оказывают бактериостатическое или бактерицидное дей­ствие.

При любом лабораторном исследовании критерием чувствительности микроорганизмов к антибиотикам является минимальная концентрация антибиотика, ингибирующая (задерживающая) рост возбудителя заболевания при стандартных условия постановки опыта.

ХИМИОПРОФИЛАКТИКА И ХИМИОТЕРАПИЯ

В медицинской практике для предупреждения и лече­ния инфекционных болезней давно применяли химические вещества. Индейцы для борьбы с малярией употребляли кору хинного дерева, а в Европе уже в XVI веке применяли ртуть для лечения сифилиса. Химиотера­пия — это применение для лечения заболевания химиче­ских веществ, обладающих специфическим действием на клетки возбудителя заболевания и не повреждающих клетки и ткани человека. Основы научной химиотерапии были сформулированы П. Эрлихом. Он получил первые химиотерапевтические препараты — сальварсан и неосаль­варсан, содержащие мышьяк. В течение нескольких деся­тилетий их использовали при лечении сифилиса.

Химиопрофилактика — применение химических препаратов для предупреждения инфекционных заболе­ваний.

В основе действия химиотерапевтических препаратов на клетки возбудителей заболеваний лежит сходство их молекул с рядом веществ, необходимых для метаболизма микроорганизмов: аминокислот, витаминов, ферментов и т. д. Препарат всасывается бактериальной клеткой вместо необходимого ей компонента и начинает свое разруши­тельное действие. В результате нарушения важнейших систем клетки она погибает (бактерицидное действие), а если нарушения слабые, то отмечается бактериостатическое действие.

Важным этапом в развитии химиотерапии явилось создание сульфаниламидных препаратов (стрепто­цид, норсульфазол, сульфадимезин и др.). Они дают хороший лечебный эффект при ангине, гнойно-воспалительных инфекциях, кишечных заболеваниях. В борьбе с туберкулезом помогли синтетические химиотера­певтические препараты ПАСК (парааминосалициловая кислота), тибон, фтивазид и др. В настоящее время разрабатывают и применяют химические противовирусные и противоопухолевые препараты. Большое значение име­ют антибиотики — химиотерапевтические препараты биологического происхождения.

Однако химиотерапевтические препараты обладают ря­дом отрицательных свойств. Воздействуя на определен­ную цепь обмена веществ, они могут наряду с клеткой возбудителя поражать и клетки человека. В результате лечения химиопрепаратами в организме человека накапли­вается большое количество промежуточных продуктов, обладающих побочным действием. Описаны случаи изме­нения состава крови, мутации клеток и другие функци­ональные нарушения организма человека в результате применения химиотерапевтических препаратов.