Эффекты инсулина на транспортные системы глюкозы (Глют) в клетках различных тканей
| Ткани | Белки-транспортеры глюкозы (Глют) | Эффект инсулина на транспорт глюкозы |
| Головной мозг и другие отделы нервной системы | Глют-1, 3 | |
| Печень (гепатоциты) | Глют-2 | |
| Эритроциты | Глют-1 | |
| Жировая ткань (адипоциты) | Глют-4 | + |
| Мышцы, сердечная мышца (миоциты, кардиомиоциты) | Глют-4 | + |
Хотя инсулин напрямую не влияет на диффузию глюкозы в клетки печени, он делает это опосредованно. Реализуя свои сигналы в гепатоцитах, гормон активирует гексокиназу и способствует ингибированию глюкозо-6-фосфатазы (рис. 6.5). Количество свободной глюкозы в печени снижается, диффузия ее сюда из крови ускоряется.
Следует отметить, что инсулин стимулирует все процессы утилизации глюкозы в клетках тканей (рис. 6.4), влияя на их ферменты (рис. 6.5):
а) Активирует гликонеогенез в печени, почках, мышцах.
б) Активирует дихотомический путь распада глюкозы до CO2 и H2O с извлечением энергии в различных тканях и органах.
в) Активирует пентозофосфатный путь распада глюкозы с образованием НАДФ·Н + Н+, используемого для ряда синтезов, в том числе и жирных кислот, холестерола (многие ткани и органы).
г) Активирует липогенез в жировой ткани, печени.
д) Активирует протеиногенез в скелетных мышцах, сердце, печени.
Напротив, инсулин подавляет процессы, способствующие образованию свободной глюкозы и ее поступлению в кровь (рис. 6.4, 6.5):
а) Задерживает распад гликогена в печени, почках.
б) Замедляет реакции глюконеогенеза в этих органах.
В результате инсулин снижает уровень глюкозы в крови до нормальных величин (гипогликемизирующий эффект).
Рис. 6.4. Процессы, обеспечивающие поступление глюкозы в кровь (слева). Процессы, способствующие ее удалению из крови и последующему использованию в тканях (справа).
+ Активизирующее влияние гормонов
− Тормозящее действие гормонов
Внутриклеточные эффекты инсулина, стимулирующие утилизацию глюкозы, реализуются по Ras-пути (рис. 4.12) и проявляются изменениями активности различных доменов. Его сигналы могут привести к их активированию или ингибированию, а через факторы транскрипции индуцировать или репрессировать биосинтез многих мРНК и ферментов (рис. 6.5).
Рис. 6.5. Способы регуляции инсулином активности ферментов углеводного и липидного обменов.
Относительно липидного обмена следует отметить, что эффекты инсулина здесь в большинстве своем противоположны действиям других гормонов-регуляторов.
Стимулируемое инсулином поглощение глюкозы адипоцитами (рис. 4.13) способствует превращению ее в ТАГ. При этом он ускоряет и биосинтез жирных кислот – субстратов липогенеза и обеспечивает за счет индукции синтеза ферментов гликолиза образование ДАФ, превращающегося в глицерол-3-фосфат (рис. 6.5). Повышение скорости биосинтеза жирных кислот достигается стимуляцией «работы» цитратного челночного механизма, транспортирующего ацетил-КоА из матрикса митохондрий в цитозоль. Он активирует и ферменты – участники этого механизма цитратсинтазу и малатдегидрогеназу, декарбоксилирующую «малик-фермент». Кроме того, инсулин индуцирует биосинтез пальмитатсинтазы I и способствует активированию ацетил-КоА-карбоксилазы (рис. 6.5), нарабатывающей малонилы-КоА. Дефосфорилированная форма этого фермента активна. Инсулин способствует количественному преобладанию этой формы двумя путями. С одной стороны он активирует фосфодиэстеразу, снижая уровень 3', 5' цАМФ (рис. 4.12), с другой стороны стимулирует функцию протеинфосфатазы (рис. 6.5).
Повышая уровень малонилов-КоА – аллостерических ингибиторов ацилкарнитин-трансферазы I, инсулин подавляет β-окисление жирных кислот. Он также замедляет распад триацилглицеролов (липолиз) в адипоцитах и др. клетках за счет репрессии синтеза тканевой липазы или ускоряя ее дефосфорилирование (механизм здесь тот же, что и выше рассмотренный для ацетил-КоА-карбоксилазы, хотя результат противоположный – дефосфорилированная липаза неактивна).
Снижение скорости биосинтеза кетоновых тел (кетогенеза) в гепатоцитах, как один из эффектов инсулина, наблюдается в связи с дефицитом ацетилов-КоА – субстратов этого процесса. Гормон достигает этой цели, замедляя β-окисление жирных кислот (см. выше), ускоряя реакции цитратного цикла (рис. 6.5), усиливая биосинтез жирных кислот (см. выше).
Активирнуя ГМГ-КоА-редуктазу, инсулин в стероидогенных тканях усиливает биосинтез холестерола – субстрата гормонов, желчных кислот, витамина D3.
Инсулин оказывает анаболическое действие, влияя на белковый обмен. В мышцах он стимулирует поступление в клетки нейтральных аминокислот – субстратов биосинтеза белков и этим активируют протеиногенез (рис. 6.3, 6.4). Кроме того, инсулин стимулирует сборку рибосом и их участие в трансляции. Долговременные его эффекты связаны с усилением синтеза ДНК, РНК и митотической активности клеток инсулинзависимых тканей.
При недостаточности инсулина в организме или при отсутствии ответов на его сигналы в тканях-мишенях возникает сахарный диабет.
Примерно у 10% больных развивается инсулинозависимый диабет I типа. У 90% болеющих развивается инсулиннезависимы диабет II типа.
По заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения (1981) сахарный диабет – синдром хронической гиперглюкоземии, развивающейся вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляющейся
· глюкозурией (появление глюкозы в моче),
· полиурией (увеличение суточного количества мочи),
· полидипсией (жажда),
· нарушениями липидного, белкового и минерального обменов
и развитием характерных осложнений (острых и хронических).
Инсулин играет важную роль и как гормон, и как медикаментозное средство, поскольку ≈5% людей болеют сахарным диабетом и ≈5% к нему предрасположены.
Причинами инсулинзависимого диабета могут быть:
· вирусные поражения поджелудочной железы,
· образование антител к инсулину, которые его связывают,
· генетические дефекты системы синтеза этого гормона,
· усиление расщепления инсулина в печени инсулиназой.
У больного инсулиннезависимым сахарным диабетом синтез этого гормона не нарушен, но ткани-мишени не реагируют ни на свой, ни на введенный извне в виде инъекций инсулин. В основе развития этого диабета лежат:
· снижение количества или биосинтез мутантных рецепторов;
· образование антител к этим рецепторам;
· генетические дефекты белков – участников реализации инсулиновых сигналов по Ras-пути, в том числе Глют-4.
Лечение больных со второй формой диабета инсулином оказывается малоэффективным.
Ранние симптомы заболевания связаны с дефицитом функции инсулина.
· Гиперглюкоземия, глюкозурия возникают в связи со снижением утилизации глюкозы в инсулинчувствительных тканях. Это вызывает преобладание эффектов контринсулярных гормонов (глюкагон, адреналин, кортикотропин, кортизол и др.). Они стимулируют распад гликогена в печени, почках с поставкой глюкозы «на экспорт» в кровь.
· Из-за ускорения липолиза в адипоцитах в крови повышено содержание жирных кислот и глицерола и поступление их в печень.
· Кетонемия, кетонурия возникают в связи с усилением контринсулярными гормонами β-окисления жирных кислот в гепатоцитах использования ацетилов-КоА для кетогенеза. В норме их (ацетоацетат, 3-гидроксибутират) содержание в плазме крови составляет 0,1 – 0,6 ммоль/л, при диабете может достигать 20 ммоль/л. В этом случае в дополнение к вышеназванным веществам появляется ацетон.
· Полиурия, полидипсия. Первая появляется в связи с увеличением жидкости в крови. Повышение уровня глюкозы в крови стимулирует в связи с повышением осмотического давления выход воды из тканей и выведение ее из организма. Потеря жидкости является причиной полидипсии (жажды).
· Гипокалиемия возникает в связи с потерей К+, Cl¯ с мочой. Назначают прием KCl.
· Полифагия (повышение аппетита) связана с дефицитом глюкозы в клетках тканей на фоне ее избытка в крови («голод среди изобилия»).
· Гипераминацидемия, гипераммониемия, азотемия – следствие ускорения распада белков в тканях.
· Из-за избытка субстратов (аминокислоты) в печени и почках усилен глюконеогенез. Это еще одна из причин гиперглюкоземии.
· При истощении резервов буферных систем крови (рН в норме – 7,36 – 7,44) может возникнуть кетоацидоз, приводящий к кетоацидотической (гиперглюкоземической) коме.
Поздние осложнения сахарного диабета связаны в основном с повышением уровня глюкозы в крови и неферментативным гликозилированием белков. Гликозилируются белки плазмы крови (липопротеины, гемоглобин и др.), внеклеточного матрикса стенок сосудов (коллаген, эластин и др.), базадьных мембран (коллаген и др.). Белки становятся функционально неполноценными. Базальные мембраны утолщаются, эластичность артерий утрачивается. В почках, сетчатке глаза это проявляется нефро- и ретинопатией. При поражении периферических сосудов конечностей возникают трофические язвы, трудно поддающиеся лечению. Этому же способствует лизилирование гемоглобина, сопровождаемое гипоксией. Взаимодействие с глюкозой липопротеинов (ЛНП), богатых холестеролом, затрудняет их метаболизм в эндотелтоцитах и может инициировать развитие атеросклероза или отягощать его течение, если он до этого уже был.
Причиной поздних осложнений сахарного диабета является повышение скорости превращения глюкозы в условиях ее избытка в сорбитол (рис. 6.6).
Рис. 6.6. Реакция превращения глюкозы в сорбитол.
Сорбитол плохо проходит через плазматические мембраны и накапливается в клетках (шванновские в нервной ткани, эритроциты, семенники, сетчатка, хрусталик и т. д.). Наблюдается осмотическое набухание клеток. В результате появляются диабетический полиневрит, катаракта хрусталиков с ухудшением зрения.
Неспецифическими проявлениями сахарного диабета являются кожный зуд, ослабление регенерации, из-за чего часто возникают дерматиты, гнойные осложнения ран, фурункулы, карбункулы, гингивиты, стоматиты, пародонтиты.
При длительном безуспешном лечении воспалительных заболеваний полости рта стоматолог может предположить существование сахарного диабета, который порой развивается исподволь.
Глюкагон как один из контринсулярных гормонов секретируется α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Вначале синтезируется проглюкагон, состоящий из 160 аминокислот. В ходе посттрансляционного созревания ограниченным протеолизом освобождается активный пептид глюкагон из 29 аминокислотных остатков (Mr ≈ 3,5 кДа).
В крови гормон циркулирует в свободном состоянии, где его время полужизни составляет 3 – 5 минут, инактивация происходит в печени.
Его клетками-мишенями являются гепатоциты и адипоциты (см. табл. 6.1). В мышцах нет рецепторов для глюкагона. Сигналы свои он передает по аденилатциклазному каскадному пути. Его рецепторы, т. н. глюкагонсвязывающие белки, с Gs-белками активируют аденилатциклазу, а образующиеся 3' 5' цАМФ (см. рис. 4.5) активируют соответствующие цАМФ-зависимые протеинкиназы (рис. 4.7).
В печени одновременное фосфорилировние этими протеинкиназами гликогенсинтазы и киназы фосфорилазы, а затем и самой гликогенфосфорилазы, приводит к ускорению распада гликогена и замедлению его биосинтеза.
Глюкагону присущи и другие эффекты, приводящие к гиперглюкоземии.
Фосфорилирование и инактивирование пируваткиназы, а также бифункционального фермента (БИФ) вызывает торможение гликолиза и активирование глюконеогенеза. Здесь следует подробнее рассмотреть роль БИФ как одного из регуляторов этих процессов. Этот фермент катализирует две взаимно противоположные реакции образования фруктозо-2,6-бисфосфата и его дефосфорилирования.
Киназная активность БИФ проявляется в его дефосфорилированном состоянии (БИФ-ОН), фосфатазная, напротив, в фосфорилированном (БИФ-ОРО32-). Отсюда его название (рис. 6.7).
Рис. 6.7. Схема проявления двойственной активности бифункциональным ферментом (БИФ) в печени.
Что же касается фруктозо-2,6-бисфосфата, что он является аллостерическим активатором фосфофруктокиназы – фермента гликолиза и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы, катализирующей соответствующую реакцию глюконеогенеза (рис. 6.8).
Рис. 6.8. Схема, отражающая роль фруктозо-2,6-бисфосфата как аллостерического модулятора ферментов гликолиза (активатор фосфофруктокиназы) и глюконеогенеза (ингибитор фруктозо-1,6-бисфосфатазы).
При низком инсулин/глюкагоновом индексе, например, в постадсорбтивном периоде, в условиях преобладания сигнала глюкагона БИФ фосфорилируется и «работает» как фосфатаза. Количество фруктозо-2,6-бисфосфата снижается, глюконеогенез ускоряется, гликолиз замедляется, уровень глюкозы в крови повышается.
Отметим еще, что инсулин, активирующий протеинфосфатазу и фосфодиэстеразу (см. рис. 4.12), мог бы повысить киназную активность БИФ (рис. 6.7), но его мало. Этот эффект инсулина реализуется при возрастании вышеуказанного индекса.
Глюкагон стимулирует глюконеогенез из аминокислот, усиливая также биосинтез его ключевых ферментов фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы. Это достигается усилением по аденилатциклазному пути фосфорилирования соответствующих факторов транскрипции.
Эффекты глюкагона на липидный обмен можно оценить как катаболические.
· В адипоцитах он через аденилатциклазный каскад активирует тканевую липазу и стимулирует липолиз.
· Активируя ацилкарнитинтрансферазу, глюкагон стимулирует β-окисление жирных кислот.
· Образующиеся в избытке ацетилы-КоА усиленно используются для биосинтеза кетоновых тел (ацетоацетат, β-гидроксибутират). Это является важным аспектом нарушений метаболизма при сахарном диабете, поскольку при этом падает инсулин/глюкагоновый индекс.
Снижая активность ацетил-КоА-карбоксилазы, глюкагон подавляет биосинтез жирных кислот, а вслед за этим и триацилглицеролов. Этому же способствуют снижение количества глицерол-3-фосфатов и АТФ из-за замедления гликолиза и цитратного цикла.
Соматостатинкак гормон поджелудочной железы синтезируется в виде огромного прогормона (Mr 11,5 кДа) в D (δ)-клетках островков Лангерганса. Этот предшественник в результате многостадийной посттрансляционной модификации превращается в зрелый гормон, который состоит из 14 аминоацилов (Mr ≈ 1,6 кДа).
Действуя паракринно на А(α) – В(β)-клетки островков, соматостатин подавляет выработку инсулина, глюкагона. Ему присущ еще ряд эффектов, проявляющихся на работе желудочно-кишечного тракта: тормозит секрецю гастрина и, как следствие, соляной кислоты в желудке, снижает выработку ферментов в поджелудочной железе, замедляет всасывание моносахаридов в тонком кишечнике.
Панкреатический полипептид состоит из 36 аминокислотных остатков (Mr 4,2 кДа). Показано, что он начинает активно секретироваться F(ƒ)-клетками поджелудочной железы при значительных физических нагрузках. Его выработку усиливает голодание или, напротив, прием богатой белками пищи. Гипоглюкоземия стимулирует, а введение глюкозы подавляет его секрецию.
Полный спектр эффектов и механизм действия этого гормона до конца не ясны. Показано лишь, что он стимулирует желудочно-кишечную и панкреатическу секркцию ферментов и влияет на содержание гликогена в печени. Кроме того, этот полипептид тормозит перистальтику кишечника и расслабляет желчный пузырь.
Надпочечники состоят из двух разных в морфологическом и функциональном отношении слоев: мозгового и коркового.
Мозговое вещество является и эндокринным органом, высоко специализированным отделом симпатической нервной системы. Его рассматривают подобно задней доле гипофиза производным нервной ткани. Оно состоит из хромаффинных клеток, также называемых феохромоцитами из-за гистологическиз характеристик, выявляемых при окрашивании. Эти клетки вырабатывают несколько типов катехоламинов, каждый из которых представляет из себя модифицированную молекулу тирозина (рис. 2.2). Собственно гормоном считается адреналин. Накапливаясь в гранулах хромаффинных клеток, адреналин покидает их, преодолевая плазматическую мембрану экзоцитозом. Это происходит при физическом или нервном стрессе благодаря существованию нервно-рефлекторных связей надпочечников. Усиление синтеза и секреции адреналина наблюдается в ответ на болевые и эмоциональные раздражители (страх, сильное волнение), кровотечение, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т. д.
По чревному нерву приходят возбуждающие импульсы. В синапсы выбрасывается ацетилхолин. Он связывается с N-холинорецепторами и возникают потенциалы действия. На короткое время в цитоплазме хромаффинных клеток возрастает концентрация Са2+, что служит сигналом как для секреции катехоламинов, так и их дополнительного синтеза. Выработка адреналина не зависит от концентрации глюкозы в крови.
Адреналин явлеятся гормоном «тревоги». Его сигналы инициируют метаболические и гемодинамические сдвиги, позволяющие экстренно обеспечить головной мозг, сердце, скелетные мышцы и другие органы достаточным количеством энергетического материала для срочного образования АТФ.
Выработка адреналина стимулируется глюкокортикоидами. Высокие их концентрации, доставляемые из коркового вещества по портальной системе сосудов, активируют фермент дигидроксифенилэтаноламин-N-метилтрансферазу, катализирующую непосредственно образование адреналина из норадреналина (рис. 2.2).
В крови он циркулирует в комплексе с альбуминами. Его период полужизни в ней (Т1/2) составляет 1 – 3 минуты. Катаболизм катехоламинов рассмотрен в разделе 2 (рис. 2).
Клетками-мишенями для адреналина являются клетки скелетных мышц, печени, жировой ткани, сердечно-сосудистой системы. Механизм действия мембранно-цитозольный.
Адренэргические рецепторы являются интегральными белками, семь раз пронизывающими плазматические мембраны и сопряженные с G-белками – рецепторы третьего типа (рис. 4.3). Идентифицированы как минимум девять их подтипов – α1A-, α1B-, α1C-, α2A-, α2B-, α2C-, β1-, β2-, β3-адренорецепторы. Точная функция конкретно каждого из них до конца не определена. Все α1-рецепторы «работают» по фосфоинозитидному механизму (табл. 4.3, рис. 4.10). Все α2-рецепторы передают сигналы, ингибирующие аденилатциклазу, а все β-рецепторы ее активируют (табл. 4.1, рис. 4.7). Установлено также, что через α2А- и α2В-рецепторы передаются сигналы, ингибирующие Са2+-каналы, а через β1-рецепторы их активирующие. Показано участие в стимулирующем влиянии на каналы К+-каналы α2А-рецепторов.
Катехоламины имеют широкий спектр эффектов в различных тканях и органах. Они воздействуют на гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз, существенно влияют на сердечно-сосудистую систему и др. Некоторые из эффектов адреналина, опосредованные различными типами рецепторов (без учета их подтипов), представлены в таблице 6.4.
Таблица 6.4.
Метаболические и некоторые другие эффекты адреналина, опосредованные α1-, α2-, β1-, β2-рецепторами в тканях- и органах-мишенях
| Ткани- и органы-мишени | Тип адренорецепторов | Метаболические и другие эффекты адреналина |
| Печень Скелетные мышцы Печень Жировая ткань Скелетные мышцы Почки β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы Кровеносные сосуды Легкие Кожа | α1; β2 β2 α1; β2 α1; β2 α1 β1 α2 β2 α1 β2 β2 α | Стимуляция распада гликогена за счет активирования каскадным путем через аденилатциклазную систему гликогенфосфорилазы. Подавление биосинтеза гликогена, так как по аденилатциклазному пути инактивируется гликогенсинтаза. Усиление катаболизма глюкозы в процессе гликолиза в связи с активированием фосфофруктокиназы. Повышение активности глюконеогенеза в печени за счет активирования 4 ферментов: пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы. В результате адреналин повышает уровень глюкозы в крови. Усиление распада триацилглицеролов при активировании каскадным механизмом тканевой липазы. Активирование реакций β-окисления жирных кислот, в условиях замедления их биосинтеза сигналы от адреналина с участием 3'5'цАМФ-зависимой протеинкиназы «А» способствуют фосфорилированию и инактивированию ацетил-КоА-карбоксилазы. Аналогично подавляется активность ацетил-КоА-карбоксилазы и снижается биосинтез жирных кислот с помощью Са2+-калмодулинзависимой протеинкиназы «С». Увеличение секреции ренина Уменьшение выработки инсулина Увеличение секреции инсулина Вазоконстрикция Вазодилатация Расширение бронхиол Увеличение потоотделения |
Кора надпочечников является местом синтеза трех групп гормонов. В гломерулярном (клубочковом) слое, расположенном субкапсулярно, образуются минералокортикоиды (11-дезоксикортикостерон, альдостерон). Необходимая для синтеза альдостерона 18-монооксигеназа имеется только здесь.
В следующих, фасцикулярной (пучковой) и ретикулярной (сетчатой), зонах вырабатываются глюкокортикоиды (кортизол, кортикостерон, кортизон) и гормоны типа андрогенов (дегидроэпиандростерон, андростендион).
Стероидные гормоны представляют из себя модифицированные молекулы холестерола. При их многостадийном биосинтезе без изменений остается лишь наличие циклического компонента, включающего четыре (A, B, C, D) кольца (рис. 6.9).
Рис. 6.9. Основные этапы биосинтеза минералокортикоидов, глюкокортикоидов и гормонов типа андрогенов в коре надпочечников. 1 - 3β-гидроксистероиддегидрогеназаΔ5,4-изомераза. 450С17, 450С21, 450С18, 450С11, 450SCC – ферменты монооксигеназы, обеспечивающие гидроксилирование в 17-м, 18-м, 11-м, 21-м и других положениях.
Функциональная активность коры надпочечников контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. На ее активность влияет ряд факторов. В особых условиях эта система работает в суточном ритме. Пик ее активности отмечается к 7 – 8 часам утра. Самые низкие уровни кортикотропина и глюкокортикоидов регистрируются, начиная с полуночи и до 4 часов утра.
Этот цикл может быть нарушен стрессом. Сигналы из головного мозга при сирессе усиливают выработку гормонов.
По принципу обратной отрицательной связи активность гипоталамо-гипофизарной системы подавляется кортизолом.
Воспалительные цитокины, фактор некроза опухолей, интерлейкины усиливают секрецию кортиколиберина с последующим возрастанием выработки кортикотропина и глюкокортикоидов (рис. 6.10).
Рис. 6.10. Регуляция функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, контролирующей выработку глюкокортикоидов. Кроме подавления активности гипоталамуса, аденогипофиза кортизолом (- отрицательная обратная связь) на их секреторные возможности влияют + - другие факторы (суточные ритмы, стресс, воспалительные цитокины).
Существовало предположение, что адреногломерулотропин эпифиза регулирует секрецию минералокортикоидов. Показано стимулирующее влияние на выработку альдостерона ангиотензина II, передающего свои сигналы в клетки клубочковой зоны по фосфоинозитидному пути (табл. 4.2).
Холестерол, используемый для стероидогенеза, в основном поступает в кору надпочечников из крови в виде эфиров в составе ЛПН и лишь незначительная его часть синтезируется здесь по пути de novo.
В цитозоле стероидогенных клеток при участии холестеролэстеразы происходит отщепление жирной кислоты и свободный холестерол поступает в матрикс митохондрий (рис. 6.10). Там под действием ряда ферментов, включая цитохром-Р450SCC-содержащую монооксигеназу, из него образуется прегненолон. Эта стадия стероидогенеза считается лимитирующей. Прегненолон переходит в цитозоль и продолжает многостадийные превращения. В клетках пучковой и сетчатой зон коры надпочечников процесс завершается образованием во внутренней мембране митохондрий кортизола (рис. 6.9, 6.11).
Рис. 6.11. Регуляция и компартментализация в клетках пучковой зоны коры надпочечников процесса биосинтеза глюкокортикоидов. 1 – рецептор ЛПН, 2 – белки аденилатциклазной системы, 3 – протеинкиназа А.
В клетках клубочкового слоя отсутствует цитохром-Р450С17-зависимая монооксигеназа, но есть митохондриальная С18 монооксигеназа. При ее участии из кортикостерона синтезируется альдостерон (рис. 2.6, 6.9).
Основным глюкокортикоидом является кортизол (рис. 2.6, 6.9). На его долю приходится до 80% всей глюкокортикоидной активности.
Роль кортизона и кортикостерона (рис. 2.6, 6.9) может считаться незначительной (по 10% у каждого).
Секретированный кортизол в крови транспортируется белком транскортином, входящим в α1-глобулиновую фракцию. Время полусуществования кортизола в плазме крови составляет 70 – 90 минут, но длительность биологических эффектов может быть порой больше.
Инактивация глюкокортикоидов происходит в печени и рассмотрена в разделе 2 (рис. 2.8).
Свои сигналы кортизол и его аналоги передают по внутриклеточно-ядерному механизму. Он рассмотрен в главе 4 (рис. 4.15).
Цитозольные рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены практически во всех тканях и органах – печени, почках, лимфоидной ткани (лимфоузлы, селезенка, лимфоидные бляшки кишечника, лимфоциты, тимус и др.), соединительной ткани (костная, жировая и др.), скелетных мышцах и т. д. В разных из них эффекты этих гормонов могут быть прямо противоположными.
В печени, почках кортизол усиливает синтез РНК, белков, в остальных тканях и органах подавляет. В лимфоидной ткани происходит распад клеток (лимфоцитолиз). Активный протеолиз в большинстве тканей увеличивает пул свободных аминокислот, поступающих в кровь (рис. 6.12), а затем в печень и почки. Там они являются субстратами для новообразования белков и глюкозы, то есть глюкокортикоиды способствуют передвижению «энергетического материала» из периферических тканей в печень для глюконеогенеза. Последнему благоприятствует стимуляция кортизолом биосинтеза ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-1,6-бисфосфатаза, глюкозо-6-фосфатаза), а также тех, которые обеспечивают этот процесс субстратами за счет ускорения деградации аминокислот (сериндегидратаза, треониндегидратаза, аланинаминотрансфераза, тирозинаминотрансфераза, триптофанмонооксигеназа). Содержание глюкозы в крови повышается.
Кроме того, кортизол активирует фермент протеинфосфатазу, фосфорилирующий гликогенсинтазу и гликогенфосфорилазу. В результате биосинтез гликогена в печени, почках ускоряется, а распад его замедляется.
Повышая образования субстратов для глюконеогенеза из аминокислот в печени, кортизол стимулирует реакции орнитинового цикла синтеза мочевины. В нее включается азот катаболизирующих аминокислот. Уровень мочевины в плазме крови при этом повышается. Она экскретируется с мочой (рис. 6.12).
Рис. 6.12. Влияние глюкокортикоидов на метаболизм белков, углеводов.
В костной ткани глюкокортикоиды тормозят синтетическую активность остеобластов. Они снижают биосинтез коллагеновых белков, остеонектина и других белков. В результате нарушается процесс ремоделирования костей, может развиться остеопороз. Избыток кортизола уменьшает всасывание кальция в кишечнике за счет подавления биосинтеза Са2+-связывающих белков.
Снижение ими протеиногенеза лежит в основе возникающей мышечной слабости и атрофии мышц, плохого заживления ран, истончения кожи, остеопороза, задержки формирования тканей в растущем организме. Иммунодепрессивный эффект глюкокортикоидов является суммарным результатом подавления разных этапов иммуногенеза. Замедление миграции стволовых клеток в лимфоидной ткани приводит к ее инволюции. Они также снижают миграцию В-клеток и взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, что уменьшает их количество в периферической крови.
Глюкокортикоидам присущ и противовоспалительный эффект. Известно, что любому воспалению в организме можно дать двойственную оценку. Оно одновременно является и защитно-приспособительной реакцией, и может оказаться разрушительным и опасным для жизни процессом.
В зоне воспаления происходит гибель клеток. Всасывание продуктов их распада вызывает общую интоксикацию, нарушения различных реакций метаболизма.
Глюкокортикоиды, не являясь антибактериальными средствами, уменьшают воспалительные реакции и вызывают положительные сдвиги. Противовоспалительное действие их связывают с усилением биосинтеза белков липокортинов, которые ингибируют фосфорилазу А2 (рис. 1.2). Это приводит к снижению биосинтеза простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов (рис. 1.3), в том числе в эозинофилах тех, что считаются медиаторами воспаления (Pg E2, Tx, Lt).
Показано также, что кортизол подавляет выработку лимфоцитами, макрофагами противовоспалительных цитокинов (например, ИЛ-1, ИЛ-6, ФРТ, βТФР, ФНО, γИФ и др.) тормозит хемотаксис и фагоцитирующую активность нейтрофилов, моноцитов.
Тенденция к перемещению «энергетическиз материалов» глюкокортикоидами прослеживается и на примере липидного обмена. При их избытке усиливается распад триацилглицеролов в нижних конечностях и усиливается биосинтез в области лица, шеи, верхней части туловища (синдром «бизоньего горба»). Однако механизм подобных изменений в метаболизме липидов еще требует своего объяснения. Существует предположение, что липогенетический эффект может быть связан с выбросом инсулина в кровь в ответ на избыток глюкокортикоидов. А липолиз, возможно, ускоряется под действием адреналина (см. табл. 6.4) и соматотропина (см. табл. 5.1), выработка которых стимулируется глюкокортикоидами (рис. 2.2).
Во всяком случае показано, что кортизол повышает концентрацию глицерола и свободных жирных кислот в плазме крови, активирует β-окисление жирных кислот и вовлечение образующихся ацетилов-КоА в кетогенез. Уровень кетоновых тел в плазме крови возрастает (норма 0,1 – 0,6 ммоль/л). Возрастание в крови при избытке глюкокортикоидов содержания глюкозы, аминокислот, жирных кислот, глицерола, кетоновых тел, а также сопутствующая ему глюкозурия, аминацидурия, кетонурия соответствуют изменениям, характерным для сахарного диабета. Однако в этом случае он называется стероидным. Опасность его возникновения, а также остеопороз, подавление иммунитета, замедление процессов регенерации, повышение свертываемости крови, начало ожирения и др. должны учитываться как побочные явления стероидотерапии. А спектр их применения с этой целью широкий.
В основе их лечебного действия лежит подавление активности лимфоидной ткани и снижение выработки антител. Уменьшение состояния сенсибилизации к чужеродным веществам и антиаллергическое действие могут считаться широко востребованными.
Угнетение кортикостероидными препаратами коллагеногенеза в клетках соединительной ткани препятствует образованию в местах заживления воспаления грубых рубцов, спаек, контрактур. В основе этого лежат подавление активности лимфоидной ткани, снижение выработки антител, уменьшение состояния сенсибилизации к аутоаллергенам и чужеродным веществам.
Глюкокортикоиды и их синтетические аналоги (дексаметазон, преднизолон, преднизон и др.) применяют при аллергических, аутоиммунных заболеваниях (коллагенозах, ревматоидных артритах, бронхиальной астме, нейродерматитах, экземе, ревматизме, остром лимфобластном и миелобластном лейкозе, инфекционном мононуклеозе, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и т. д.).
Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения.
Глюкокортикоиды участвуют в поддержании уровня глюкозы в крови при хроническом стрессе, когда запасы гликогена в печени, почках истощены и глюконеогенез становится главным источником глюкозы.
Нарушения функциональной активности коры надпочечников могут развиваться по типу избыточной или недостаточной секреции гормонов.
Различают четыре варианта гиперкортицизма. Первичный – возникает при гиперплазии и гиперфункции собственно клеток коры надпочечников. Вторичный гиперкортицизм является следствием избыточного образования кортиколиберина в гипоталамусе или кортикотропина в аденогипофизе. Эктопический гиперкортицизм возникает при возникновении патологических очагов стимуляции системы гипоталамус-/гипофиз-кора надпочечников. Длительное применение глюкокортикоидов в качестве лекарственных препаратов может осложняться экзогенным гиперкортицизмом.
Болезнь Иценко-Кушинга возникает при опухоли передней доли гипофиза или может быть результатом мутации гена GS-белка в клетках аденогипофиза.
GS-белок неопределенно долго остается в активированном состоянии и инициирует передачу псевдосигналов кортиколиберина.
Гиперкортицизм, возникающий как следствие первичного поражения коркового вещества надпочечников (гормонально активная опухоль, гиперплазия ткани железы под действием адренокортикостимулирующих аутоантител и др.) называют кортикотропин-независимой болезнью Иценко-Кушинга или синдромом Иценко-Кушинга.
Проявления гиперкортицизма во всех случаях соответствуют биологическим эффектам избытков глюкокортикоидов: остеопороз (пустота в костях из-за задержки ремоделирования в связи с замедлением биосинтеза коллагена, протеогликанов), ожирение в верхней части туловища, признаки стероидного диабета, атрофия подкожной и других участков соединительной ткани, мышечная слабость из-за потери белков мышечной тканью, отрицательный азотистый баланс, гипертония, возникающая вследствие вторичного усиления выработки адреналина. Повышение артериального давления отчасти может быть связано с продукцией альдостерона и также с тем, что все кортикостероиды обладают смешанными эффектами. Например кортизол, будучи глюкокортикоидом, оказывает слабое минералокортикоидное действие, следовательно, он вызывает задержку хлористого натрия и этим в определенной мере способствует развитию гипертонии.
Гипокортицизм, часто возникающий в результате аутоаллергической деструкции коры надпочечников, называют бронзовой болезнью (болезнь Аддисона). В связи с дефицитом глюкокортикоидов заболевание проявляется снижением устойчивости к различным формам стресса из-за наступающей глюкоземии и действию повреждающих факторов (инфекционных, механических и др.).