Активация инсулином сигнального пути Ras

Фосфорилированный инсулиновым рецептором She соединяется с небольшим цитозольным белком Grb. К образо­вавшемуся комплексу присоединяется с Ras-белок (из се­мейства малых ГТФ-связывающих белков, в неактивном состоянии прикреплён к внутренней поверхности плазматической мем­браны и связан с ГДФ), GAP (от англ. GTP-ase activating factor — фактор, активирующий ГТФазу), GEF (от англ. GTP exchange factor — фактор обмена ГТФ) и SOS (от англ. son ofsevenless, названный по му­тации гена у дрозофилы). Два последних белка способствуют отделению ГДФ от Ras-бел­ка и присоединению к нему ГТФ, с образованием активной ГТФ-связанной формы Ras.

Активированный Ras соединяется с протеинкиназой Raf-1 и активирует ее в результате многоэтапного процес­са. Акти­вированная ПК Raf-1 стимулирует каскад реакций фосфорилирования и активации дру­гих протеинкиназ. ПК Raf-1 фосфорилирует и активирует киназу МАПК, которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует митогенактивируемые протеинкиназы МАПК.

МАПК фосфорилирует многие цитоплазматические белки: ПК pp90S6, бел­ки рибосом, фосфолипазу А₂, активаторы транскрипции STAT.

В результате активации протеинкиназ происходит фосфорилирование ферментов и факторов транскрипции, что со­ставляет основу многочисленных эффектов ин­сулина. Например:

Активация гликогенсинтазы

ПК pp90S6 фосфорилирует и активирует фосфопротеинфосфатазу (ФПФ). ФПФ дефосфорилирует и инактивирует киназу гликогенфосфорилазы и гликогенфосфорилазу, дефосфорилирует и активирует гликогенсинтазу. В результате активируется синтез гликогена, а распад - ингибируется.

Активация инозитолтрифосфатной системы

Фосфорилированные инсулином белки IRS-1 присоединяются к ФЛ С и активируют ее.

ФЛ С расщепляет фосфатидилинозитолы с образованием инозитолфосфатов и ДАГ.

Фосфорилированные инсулином белки IRS-1 и Shc присоединяются к фосфоинозитол-3-киназе (ФИ-3-киназа) и активируют ее.

ФИ-3-киназа катализирует фосфорилирование инозитолфосфатов (ФИ, ФИ-4-ф и ФИ-4,5-бф) в 3 положении, образуя инозитолполифосфаты: ФИ-3-ф, ФИ-3,4-бф, ФИ-3,4,5-тф. ФИ-3,4,5-тф (ИФ₃) стимулирует мобилизацию Са²⁺ из ЭПР.

Са²⁺ и ДАГ активирует специфические ПК С.

Са²⁺ активирует микроканальцы, которые осуществляют транслока­цию ГЛЮТ-4 в плазматическую мембрану, и та­ким образом ускоряет трансмембранный перенос глюкозы вклетки жировой и мышечной ткани.

Активация фосфодиэстеразы

Фосфорилированные инсулином белки IRS-1 и Shc присоединяются к протеинкиназе В (ПК В) и активируют ее. ПК В фосфорилирует и активирует фосфодиэстеразу (ФДЭ). ФДЭ катализирует превращение цАМФ в АМФ, прерывая эффекты контринсулярных гормонов, что приводит к торможению липолиза в жировойткани, гликогенолиза в печени.

Регуляция транскрипции мРНК

STAT – особые белки, являются переносчиками сигнала и активаторами транскрипции. При фосфорилировании STAT с участием IR или МАПК образуют димеры, которые транспортируются в ядро, где связываются со специфическими участками ДНК, регулируют транскрипцию мРНК и биосинтез белков-фементов.

Путь Ras активирует­ся не только инсулином, но и дру­гими гормонами и факторами роста.

Сахарный диабет инсулинзависимый (ИЗСД, I тип): биохимическая диагностика, механизмы развития метаболических нарушений (гипергликемия, холестеринемия, кетонемия, ацидоз, гликозилирование белков), биохимические особенности детского возраста

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ I типа

СД I типа — заболевание, которое возникает вследствие абсолютного дефицита инсули-на, вызванного аутоиммунным разрушением β-клеток поджелудочной железы. СД I типа по-ражает в большинстве случаев детей, подростков и молодых людей до 30 лет, но может про-явиться в любом возрасте. СД I типа редко является семейным заболеванием (10-15% всех случаев).

Причины СД I типа

1. Генетическая предрасположенность. Генетические дефекты ведущие к СД могут реа-лизоваться в клетках иммунной системы и β-клетках поджелудочной железы. В β-клетках известно около 20 генов, способствующих развитию СД I типа. В 60-70% случа-ях СД I типа связан с наличием в 6 хромосоме HLA региона генов DR3, DR4 и DQ.

2. Действие на β-клетки β-цитотропных вирусов (оспа, краснуха, корь, паротит, Кокса-ки, аденовирус, цитомегаловирус), химических и других диабетогенов.

Вариант 1

При наличии генетического дефекта, на поверхности β-клеток накапливаются антиге-ны, имеющие схожую аминокислотную последовательность с β-цитотропными вирусами.

В случае возникновения инфекции β-цитотропных вирусов, развиваются иммунные реакции против этих вирусов и аутоиммунные реакции против схожих антигенов β-клеток. Реакция идет с участием моноцитов, Т-лимфоцитов, антител к β-клеткам, инсулину, глута-мат декарбоксилазе (фермент 64кДа, находиться на мембране β-клеток). В результате ауто-иммунные реакции вызывают гибель β-клеток.

Вариант 2

При действии на β-клетки с генотипом HLA β-цитотропных вирусов или диабетогенов на поверхности β-клеток происходит изменение антигенов.

На измененные антигены β-клетки развиваются аутоиммунные реакции. Аутоиммунные реакции вызывают гибель β-клеток.

Вариант 3

β-цитотропные вирусы имеют схожую последовательность аминокислот с глутамат декарбоксилазой β-клеток. Генетический дефект СД8+ лимфоцитов (Т-супрессоров) не позволяет им отличить аминокислотную последовательность вируса и глутамат декарбоксилазы,поэтому при возникновении инфекции, Т-лимфоциты реагируют на глутамат декарбоксилазу β-клеток как на вирус.

Вариант 4

Некоторые β-цитотропные вирусы и химические диабетогены, например, производные нитрозомочевины, нитрозамины, аллоксан самостоятельно и избирательно поражают β-клетки, вызывая их лизис;