Гормоны, регулирующие репродуктивную функцию организма

Репродуктивная система человека включает гипоталамус, гипофиз, половые железы, ткани-мишени половых гормонов.

Гипоталамус участвует в этом, синтезируя и секретируя гонадолиберин (см. табл. 2.1, рис. 9.1). Последний стимулирует выделение из аденогипофиза фоллитропина, лютропина (см. табл. 2.2, рис 9.1). А они, в свою очередь, стимулируют функцию половых желез. Эти железы, обладая способностью к смешанной секреции, в кровь выделяют половые гормоны, наружу продуцируют сперматозоиды, яйцеклетки.

Гормональные отличия у людей обоих полов носят и качественный, и количественный характер.

Секреция половых гормонов, контролируемая гонадотропинами аденогипофиза, осуществляется у мужчин по ациклическому, у женщин по циклическому типу.

В мужском организме лютропин, имеет рецепторы на клетках Лейдига, структурированных в соединительную ткань между извитыми семенными канальцами яичек. Связываясь с ними, он стимулирует синтез и секрецию тестостерона и эстрогенов. Клетки Лейдига секретируют 80% эстрогенов, вырабатываемых в организме мужчины. Остальное количество этих гормонов (20%) синтезируется в коре надпочечников и клетках Сертолия.

Последние, являются к тому же мишенями другого гонадотропного гормона аденогипофиза фолитропина и стероида тестостерона. Эти клетки расположены на базальной мембране извитых семенных канальцев. Считается, что они поддерживают гаметы, выстилающие стенки канальцев гамет с их предшественниками. Последние находятся на различных стадиях дифференцирования: сперматогонии, сперматоциты первого и второго порядков, сперматиды, сперматозоиды. Клетки Сертоли обеспечивают их питательными веществами, поглощают продукты метаболизма, фагоцитируют остатки цитоплазмы, образующиеся в ходе формирования сперматозоидов. Через клетки Сертоли фоллитропин и тестостерон оказывают влияние на сперматогенез. Однако для этого их совместное присутствие не является обязательным.

Рис. 9.1. Схема репродуктивной системы организма.

Выработка фоллитропина и лютропина происходит с момента полового созревания в течение всего репродуктивного возраста циклически у женщин и ациклически у мужчин. Гормоны половых желез по механизму обратной связи регулируют активность гипоталамуса и гипофиза. Условно обазначены: +стимуляция; − снижение.

Фоллитропин и тестостерон побуждают клетки Сертоли синтезировать ряд химических соединений, выполняющих важные функции.

Усиливается биосинтез апурогенсвязывающего белка, представляющего собой гликопротеин. Он отвечает за поддержание высокого уровня тестостерона в жидкости семенных канальцев. Этот белок секретируется в просвет канальцев и переносит тестостерон из клеток Лейдига к местам сперматогенеза. Эффект усиления биосинтеза андрогенсвязывающего белка сопряжён с накоплением мРНК, кодирующей его структуру.

Трансферрин обеспечивает доставку железа в сперматогенный эпителий для последующего обеспечения им образующихся сперматозоидов.

Активаторы плазминогена контролируют протеолитические реакции, играющие важную роль в миграции сперматозоидов из базального пространства.

Эстрогены образуются из тестостерона, поступающего сюда из клеток Лейдига путём ароматизации А-цикла. Этим клетки Сертоли влияют на образование тестостерона. Эстрогены связываются с рецепторами в клетках Лейдига и подавляют биосинтез тестостерона.

Важным продуктом систематической активности клеток Сертоли является ингибин. Он представляет из себя гликопротеин (см. табл. 2.3) (Мr 31 кДа), состоящий их двух субъединиц (α или А с Мr 18 кДа, β или В с Мr 13 кДа), соединённых нестойкими дисульфидными связями. Выделяясь в ответ на сигналы фоллитропина, он подавляет дальнейшую выработку его самого по механизму отрицательной обратной связи.

По механизму положительной связи с аденогипофизом реализует свои сигналы другой полипептидный гормон клеток Сертоли активин (см. табл. 2.3). Он стимулирует секрецию фоллитропина. Ингибин и активин считаются ключевыми гормонами, контролирующими сперматогенез.

Вместе с тем, следует отметить, что константа сперматообразования у взрослого человека составляет 74 дня. Этим объясняется отсутствие изменений функциональной активности сперматогенного эпителия и количество сперматозоидов более двух месяцев в ответ на какие-либо острые воздействия. Биосинтез гонадолиберина в гипоталамусе и лютропине в аденогипофизе угнетается тестостероном.

С возрастом отмечается некоторое снижение содержания тестостерона и количества спермы. Тем не менее, резкого прекращения функции половых желез, как это происходит у женщин в период менопаузы и в последующем периоде у мужчин не бывает.

У женщин в аденогипофизе синтезируются все три гонадотропина. Выработка их задает тон процессам, получившим название «половые циклы». Они включают два тесно сопряженных процесса: яичниковый (овариальный), происходящий в яичниках, и маточный или менструальный осуществляющийся в матке. Их суммарная длительность чаще всего составляет 28 дней.

В период овариального цикла (1-ый – 14-ый дни) фоллитропин в яичнике способствует развитию фолликулов, которое происходит по схеме: примордиальный, первичный, вторичный, третичный (графов пузырек). Примордиалные фолликулы покрыты одним слоем фолликулярных клеток, совокупность которых называют тека гранулеза (theca granulosa) или просто гранулеза, и окружена базальной мембраной. Рецепторы фоллитропина образуются в клетках гранулеза.

При рождении девочки в яичниках содержится около двух миллионов примордиальных фолликулов. С наступлением полового созревания их остается 200 - 400 тысяч. Из них 98% в течение репродуктивного периода погибают, 2% достигают стадии первичного фолликула и последующих этапов их преобразования. Не более 400 из них трансформируются в графовы пузырьки и подвергаются овуляции. Остальные претерпевают атрезию. Рост фолликулов стимулирует инсулиноподобный фактор роста I (ИФР I).

На стадии вторичных фолликулов появляется доминантный, опережающий в развитии остальные. В составе его оболочки различают внутреннюю часть (theca interna), образованную интерстициальными клетками и наружную (theca externa), сформированную соединительной тканью. В клетках theca interna, часто называемой просто тека, появляются рецепторы лютропина. С их участием в клетках теки он стимулирует синтез андрогенов (андростендиона и тестостерона). Андрогены через базальную мембрану переходят в клетки гранулезы и там, как это ни парадоксально, превращается в эстрогены (рис. 2.6) А.Ленинджер (1985) на этот счёт с иронией восклицает: «Поистине, не только из ребра Адама была создана Ева». Основным женским половым гормоном является эстрадиол. Другие из них (эстрон, эстриол) синтезируются в малых количествах.

Реакции биосинтеза эстрадиола из тестостерона, протекающие в эндоплазматическом ретикулуме клеток гранулеза катализируют три фермента ароматического комплекса (рис. 9.2). Для протекания реакции требуется О₂, НАДФ·Н + Н⁺, НАД⁺ .

Рис. 9.2 Превращение тестостерона в эстрадиол. При реакции этого процесса катализируется ферментами ароматазного комплекса: 1.19 – цитохром - Р450 - монооксигеназой; 3. 10, 19 - лиазой. Биосинтез протекает в эндоплазматическом ретикулуме клеток гранулеза яичников.

Следует отметить, что биосинтез эстрадиола ускоряется фоллитропином, активирующим ароматазный комплекс.

Этот гормон аденогипофиза стимулирует продукцию фолликулярными клетками ингибина. Выделяясь в кровь, эстрогены и ингибин по механизму отрицательной обратной связи блокируют высвобождение фоллитропина (рис. 9.1) и одновременно инициируют секрецию лютропина. Считают, что при низком содержании эстрогенов и ингибина в крови гонадолиберин стимулирует в аденогипофизе активность клеток, продуцирующих фоллитропин. Высокий их уровень активирует секреторную функцию клеток, нарабатывающих лютропин. К 15-ому дню образование лютропина становится доминирующим.

Фоллитропин, эстрогены, лютропин, присутствуя в определенной концентрации в период с 12-го по 14-ый дни и действуя совместно, способствуют усиленному синтезу в фолликуле протеолитических ферментов на уровне транскрипции и трансляции, приводящему к разрушению фолликулярной стенки и выходу яйцеклетки из яичника в брюшную полость (овуляция). Зрелая яйцеклетка захватывается ворсинками фаллопиевых труб и движется по направлению к слизистой оболочке матки.

На месте бывшего фолликула под влиянием лютропина формируется важнейшая железистая структура яичников, состоящая из особых лютеиновых клеток – желтое тело. Основной функцией его является выработка прогестерона и его аналогов (рис. 2.6). Активность этого гормона становится преобладающей в организме женщины с 15-го дня. Он тормозит секрецию лютропина и стимулирует выделение пролактина в аденогипофизе.

В матке прогестерон побуждает эндометрий к дальнейшему утолщению и усиливает его васкуляризацию и секреторную активность. А начинаются эти процессы ещё раньше под действием эстрогенов. Происходит подготовка эндометрия и имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения. Далее события могут развиваться по двум вариантам. В отсутствие оплодотворения желтое тело регрессирует в связи со снижением уровня лютропина. Это сопровождается уменьшением выработки прогестерона и эстрадиола. Их снижение приводит на 28-ой день к гибели клеток. Эндометрий дегенерирует, отторгается, поступает в полость матки и экскретируется (менструация).

Низкий уровень прогестерона по принципу отрицательной обратной связи усиливает биосинтез гонадолиберина в гипоталамусе. Инициируется новая половой цикл.

По второму варианту в случае оплодотворения желтое тело не только не регрессирует, а увеличивается. Во время беременности формируется еще одна эндокринная железа в организме женщины - плацента. Она вместе с тканями развивающегося эмбриона секретирует в крови прогестерон, хорионический гонадотропин (хориогонадотропин), плацентарный лактоген, тиреотропин, эстрогены, андрогены (см. табл. 2.3). Еще активнее она это делает после лизиса в яичнике желтого тела. Эти гормоны изменяют метаболизм в женском организме, создают условия для роста и развития плода, сохраняют беременность на всех ее стадиях, подготавливают молочные железы к будущей лактации. К концу беременности уровень хорионического гонадотропина, а затем и прогестерона падает. Фетальный кортизол ускоряет эти изменения. Материнские и дистальные клетки выделяют F₂₂ и окситоцин, стимулирующие сокращения матки и наступление родовой деятельности.

Все половые гормоны синтезируются из общего предшественника холестерола (рис. 2.6). Многие стадии их образования совпадают. Этим объясняют присутствие андрогенов и эстрагенов у лиц противоположного пола.

Биосинтез тестостерона в яичках и коре надпочечников может идти путем образования из дегидроэпиандростерона или через прогестерон в качестве промежуточного продукта (рис. 2.6). Его суточная секреция у мужчин может достигать 5 мл.

Выше было отмечено, что эстрогены синтезируются в яичниках путем ароматизации андрогенов (тестостерона, андростендиона) с участием ароматазы (рис. 2.6). Они могут нарабатываться в коре надпочечников, адипоцитах, гепатоцитах, желтом теле, фетоплацентарном комплексе, где выявляется высокая ароматазная активность.

В крови подавляющая часть половых гормонов циркулирует в комплексе со специфическими белками глобулиновой фракции и альбуминами, связывающими как тестостерон, так эстрадиол.

Лишь 2% андрогенов и 5% эстрогенов транспортируются в крови в свободном виде и именно с этими молекулами связано проявление их гормональной активности.

В клетках тканей-мишеней тестостерон может превращаться в более активный 5α-дигидротестостерон в реакции восстановления с участием НАДФ•Н+Н⁺-5α-стероидредуктазы (рис. 9.3).

Рис.9.3. Реакция образования активного дигидротестостерона.

Оба андрогена обладают одинаковым спектром эффектов, но 5α-дигидротестостерон более активен в одних тканях, а тестостерон, служащий для первого прогормоном, в других. У 5α-дигидротестостерона ими являются, например, предстательные железы, сальные железы, волосяные фолликулы, у тестостерона – мышцы.

Формирование пола предопределено не только половыми хромосомами, но и особенностями секреции половых гормонов гонадами в эмбриональном периоде. Начало развития половых желез проходит на разных стадиях эмбриогенеза.

Фетальные клетки Лейдига синтезируют тестостерон, необходимый для дифференцировки вольфовых протоков в мужских половых структурах (предстательная железа, семенные пузырьки, мошонка, мужской половой орган). В женском организме вольфовы протоки дегенерируют.

Андрогены в этот период осуществляют половую дифференцировку гипоталамуса. После достижения половой зрелости он обеспечивает секрецию гонадотропинов в аденогипофизе по мужскому типу (ациклическая).

В отсутствие андрогенной активности в период эмбриогенеза развития гипоталамус идёт по женскому типу и в будущем секреция гонадотропинов окажется циклической (женский тип).

Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеров ингибирующий фактор, показываемый еще гликопротеиновый фактор роста («тормозная мюллерова субстанция»). Этот фактор вызывает регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола, что предотвращает их развитие в женские половые структуры (матка, фаллопиевы трубы, верхние две трети влагалища).

После рождения яички продолжают еще в течение 5-6 месяцев выделять тестостерон под действием гонадолиберина гипоталамуса и лютропина аденогипофиза. Затем их выработка падает до очень малых величин и так продолжается до полового созревания. Механизм этого торможения гонадной оси остается неясным. В пубертатном периоде эта ось начинает функционировать. Наблюдается также повышение выработки корой надпочечников дегидроандростерона (рис. 2.6), являющегося слабым андрогеном, и значительное увеличение в печени продукции фактора роста - ИФР I. Механизм возобновления активности гонадной оси остается не до конца выясненным.

Первый физический признак начала пубертатного периода (9,5 - 13,5 лет) является увеличение яичек, сопровождающийся существенным возрастанием секреции тестостерона, и началом выработки спермы. Формирующиеся в последующем вторичные половые признаки характеризуются возрастанием мышечной массы, ростом волос на лице и теле, увеличением размеров хрящей гортани и утолщением голосовых связок с формированием характерного мужского тембра голоса, повышением секреторной активности сальных желез. Частым процессом может быть увеличение роста скелета.

Андрогены предопределяют поведенческие реакции полового влечения и психологические особенности мужчины.

В клетках-мишенях их сигналы реализуются, как и у других стероидных гормонов внутриклеточно-ядерному механизму (рис. 4.15). Рецепторы андрогенов, локализованы в ядрах, содержат ДНК-связывающие области. Через них гормоны активируют транскрипцию специфических генов.

Будучи сигнальными молекулами с анаболическим действием, андрогены усиливают биосинтез белков в мужских половых органах, скелетных мышцах, почках, миокарде, печени, слюнных, потовых, сальных и молочных железах. Тестостерон индуцирует синтез белков в хондроцитах хрящевой зоны роста и в остеобластах, что способствует усилению минерализации и увеличению массы костной ткани. Он также повышает образование ингибитора остеоиндукции и поэтому с наступлением половой зрелости рост скелета прекращается.

В практическом отношении наиболее востребованным оказался анаболический эффект андрогенов. Синтезирован ряд стероидных соединений, близких по структуре к мужским половым гормонам и обладающих избирательной анаболической активностью.

Анаболические стероиды оказывают положительное влияние на азотистый обмен и применяются при заболеваниях, протекающих с истощением, нарушениями роста, и физического развития у детей.

Их применяют также для стимуляции сращивания костей при переломах и повышении мышечной массы организма. К числу этих препаратов относятся перабол, феноболин, ретаболин, силаболин, метиландростендион и другие.

Стимулирующее влияние на транскрипцию мРНК, содержащих информацию о различных ферментах, является основным звеном механизма действия андрогенов на обмен углеводов, липидов, трансформации энергии в ИПФ. Тестостерон увеличивает скорость биосинтеза гиалуроновой кислоты в ряде тканей (клапаны сердца, кожа и др.). Повышая активность ферментов альдозоредуктазы и кетозоредуктазы, он способствует увеличению содержания фруктозы в секрете семенных канальцев, которая используется сперматозоидами как источник энергии.

В жировой ткани андрогены усиливают липолиз, β-окисление жирных кислот, сопровождающиеся освобождением энергии.

Установлено, что они активируют биосинтез глицерофосфолипидов участвующих в построении биомембран.

Повышенное образование андрогенов служит одним из факторов, предраспологающих к возникновению подагры, которой мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины и дети обоих полов.

Период полу жизни (Т¹/₂) тестостерона составляет 30 – 40 минут. Распад его происходит в основном в печени по пути окисления в 17-м положении с образованием 17-кетостероидов. Последние затем конъюгируются с глюкуронатом (рис. 9.4) или сульфатом (рис. 9.5) с образованием парных соединений. По сравнению с исходными стероидами конъюгаты лучше растворимы в воде и легко экскретируются. Из печени они выводятся рецепторзависимой экскрецией в желчные капилляры или попадают в кровь, откуда выводятся почками за счет фильтрации. Количественные их определения в моче ранее даже использовали для суждения об андрогенном статусе мужского организма. Позже оказалось, что этих данных для решения указанного вопроса недостаточно.

Рис. 9.5 Инактивация стероидных гормонов в печени путем конъюгации с сульфатом (фермент сульфотрансфераза, кофермент ФАФС) и выведение конъюгатов в кровь, мочу или желчь, кал).

Другим, менее значимым путем катаболизма тестостерона, протекающим в основном в тканях-мишенях, являются восстановление по месту двойной связи в цикле А и 3-кето(оксо)-группы.

Нарушения функции гонадной оси в мужском организме делятся на состояния, возникающие при расстройствах процесса нормального развития, и появляющиеся уже после стабилизации нормальной работы репродуктивных органов. В первом случае недостаточность половых желез может быть следствием анатомических дефектов или пороков развития. Известно, например, несколько генетических дефектов биосинтеза ферментов - участников метаболизма тестостерона. Ими могут оказаться недостаточность 5α-стероидредуктаза, нарабатывающая дигидротестостерон. Изменения порой касаются рецепторов этих гормонов. Они или совсем не обнаруживаются, или существенно изменены. Как следствие наблюдается полная феминизация наружных половых органов при наличии семенников и секреции тестостерона.

Во втором случае патологией репродуктивной системы в постпубертатном периоде часто является гипогонадизм. Этим термином принято обозначать нарушения или сперматогенеза, или продукции тестостерона.

Гипогонадизм бывает первичный, возникающий при заболеваниях яичек, или вторичный, как следствие поражений гипоталамуса или гипофиза (гипогонадотропный гипогонадизм).

Синдромы гиперфункции репродуктивной оси наблюдается относительно редко. Они могут быть проявлением избыточной секреции гонадотропинов или гиперфункцией яичек. Иногда наблюдается раннее половое созревание.

Диагностика всех названных состояний требует больших усилий.

Проводят измерения концентрации свободного тестостерона в сыворотке крови. Определение содержания лютропина особенно важно выполнять при диагностике гипогонадизма, так как он стимулирует выработку и секрецию тестостерона. Уровень фоллитропина, усиливающего сперматогенез, повышается при недостаточности функции семенников яичек и снижении в связи с этим продукции спермы. Повышение концентрации пролактина у мужчин вызывают дисфункцию гонадной оси. Их определяют в случаях бесплодия и импотенции. Для выявления синдрома Клайнфелтера (встречается у 1 из 1000 новорожденных мальчиков), характеризующегося наличием дополнительной Х-хромосомы (кариотип 47 ХХY), применяют помимо всего визуализирующие методы диагностики. С этой целью проводят рентгенографию грудной клетки и черепа, компьютерную и магнитно-резонансную томографии, ультразвуковое исследование. Проверяют функции аденогипофиза и надпочечников.

Наличие эстрогенов не является обязательным для развития первичных женских половых признаков. Вместе с тем они необходимы для созревания репродуктивных органов – матки, влагалища, фаллопиевых труб. Эстрогены также стимулируют развитие молочных желез и отвечают за депонирование жира в организме по женскому типу, их концентрация меняется в широких пределах в течение половых циклов у женщин в результате появления относительного ферментативного блока, в стероидогенезе усиливается образование прогестерона. Этот гормон стимулирует развитие железистой ткани молочных желез, а во время беременности отвечает за ее сохранения.

Одним из первых признаков полового созревания у женщин является развитие груди, инициируемое эстрогенами. Оно начинается в среднем в возрасте 9,5 лет.

В это же время начинается рост подмышечных и лобковых волос. В течение следующего года усиленно растет скелет. Менструации начинаются примерно в 12,5 лет. Вначале они бывают нерегулярными и объем выделений небольшой. Ритм их стабилизируется через год-полтора.

В течение жизни женщины только часть овариальных фолликулов созревает до овуляции. Большинство их регрессирует с наступлением менопаузы примерно в 51 год. К этому возрасту выработка эстрогенов падает, и появляются скоротечные эпизоды внезапного ощущения жара и потоотделения. Слизистая оболочка влагалища постепенно атрофируется. Потери минеральных компонентов костной ткани усиливаются, что повышает риск развития остеопороза и связанных с ним угроз переломов бедра или позвонков. С наступлением менопаузы исчезает относительная защита женского организма от угрозы возникновения атеросклероза. Уменьшается благоприятное воздействие эстрогенов на липидный обмен и состояние кровеносных сосудов.

Если же оценивать влияние эстрогенов на обмен липидов в период их активной секреции, то следует отметить, что они ускоряют биосинтез ЛВП. Это способствует поддержанию низких значений коэффициента атерогенности крови, как и индекса атерогенности (ИА). Отметим, что:

в норме ≤ 3, а

в норме ≤ 1,2.

Другие метаболические эффекты эстрогенов состоят в стимуляции по внутриклеточно-ядерному механизму биосинтеза белков в различных тканях, они имеют рецепторы в остеокластах и остеобластах, поэтому их действие здесь неоднозначно. В остеобластах ими усиливается биосинтез α-фактора некроза опухолей (белок из 157 аминокислотных остатков), инициирующего их апоптоз. Указанный фактор связывается со специфическими для него рецепторами и запускает многоступенчатый процесс белок-белковых взаимодействий, завершающийся активированием цистеиновых протеиназ. Эти ферменты расщепляют поли-(АДФ-рибозил)-полимеразу, белки SN-рибонуклеинового комплекса, белок ядерной мембраны ламин и другие. Протеолитические измененные белки инициируют апоптоз остеокластов. Резорбция костной ткани замедляется.

Указанные эффекты эстрогенов на свертывающую и активирующую системы могут способствовать развитию тромбоэмболической болезни. Их воздействие на ренин-ангиотензиновую систему инициирует у женщин увеличение артериального давления. Вследствие ускорения биосинтеза ЛВП снижается предрасположенность женщин в репродуктивном возрасте к атеросклерозу и инфаркту миокарда в отличие от мужчин аналогичного возраста.

Особенностью действия эстрогенов на обмен холестерола в гепатоцитах является снижение образования из него желчных кислот (корепрессоры биосинтеза 7-a-монооксигеназы). Желчь при этом перенасыщается холестеролом и содержит мало желчных кислот. Это приводит к образованию желчных камней и объясняет причину склонности женщин к заболеванию желчнокаменной болезнью.

Эстрогены индуцируют биосинтез ферментов гликолиза и пентозофосфататного пути распада глюкозы.

Кроме того, эстрогены действуют на макрофаги - предшественники остеокластов и блокируют образование последних. Это также способствует снижению скорости резорбции костей.

Ускорение женскими половыми гормонами биосинтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1) способствует увеличению количества остеобластов. В них синтезируются коллаген I типа, белок остеопонтин, щелочная фосфатаза. В итоге это проявляется ускорением остеогенеза.

В период полового созревания эстрогены активируют образование ингибитора остеоиндукции и рост костей прекращается.

В печени эти гормоны стимулируют биосинтез белков-переносчиков глюкокортикоидов, половых и тиреоидных гормонов. Под их влиянием здесь же ускоряется выработка факторов системы свертывания крови (II, VII, IX, X) ЛОНП, ЛВП, ангиотензиногена - субстрата ренина, катализирующего образования ангиотензина I, (см. рис. 7.5), превращающегося затем в ангиотензины II, III. Эстрогены уменьшают образование антитромбина III, являющегося антикоагулянтом, а также образование жирных кислот и триациглицеролов в тканях. Это обеспечивает создание жировых депо, характерных для женского организма.

Воздействие эстрогенов на сосуды гладкой мускулатуры состоит в усилении образования оксида азота (см. рис. 4.9), что вызывает их расширение и усиливает теплоотдачу.

Период полу жизни эстрогенов Т¹/₂ составляет 30 - 40 минут.

В печени эстрадиол гидроксилируется по атому С₂ и при участии УДФГК образует конъюгаты с глюкуроновой кислой (рис. 9.4). Эстрон, эстриол присоединяют преимущественно сульфатные группы, поставляемые ФАФС. Конъюгированные продукты, будучи водорастворимыми химическими соединениями, легко выделяются с желчью, калом, мочой.

Нарушения репродуктивной системы в женском организме могут проявляться как снижением функциональной активности гонад, так и ее повышением.

Кроме того, эндокринные дисфункции яичников делят на препубертатные, относящиеся к репродуктивному периоду, а также к менопаузе и постменопаузе.

Наиболее частой причиной женского бесплодия является гипогонадизм с аменореей, т.е. с отсутствием менструаций. Различают первичную и вторичную. Аменорея может быть следствием как тяжелого острого, так и продолжительного хронического стресса, тяжелых физических нагрузок, хронических заболеваний, при атрофии эндометрия в связи с его травмами при выскабливании, в случаях применения лекарственных препаратов (адренергические, дефоминэргические и др. средства). Эти факторы инициируют расстройства гипоталамо-гипофизарной секреции, вследствие чего нарушается согласованность в выработке фоллитропина и лютропина. А в результате изменяется функциональное состояние яичников, матки. При этом, как правило, функционирующие фолликулы выявляются, но происходят ановуляторные циклы.

Синдром истощенных яичников характеризуется исчерпанием запаса примордиальных фолликулов к 37-38-летнему возрасту, вместо 51 года. Он проявляется симптомами, сходными с постменопаузальным периодом. Ими могут быть приливы крови к голове, потливость, раздражительность, депрессия, аменорея, бесплодие. Этот синдром может быть следствием перенесенных инфекций, аутоиммунных поражений гонад, пернициозной анемии и т.д.

Реже встречается первичная аменорея, вызванная генетически детерминированным недоразвитием половых органов, которые могут быть резистентными к гонадотропным воздействиям. Так с частотой 1/30000 женщин встречается синдром 45х0.

Яичники представлены тяжами соединительной ткани, внутренние гениталии рудиментарны, развитие вторичных половых признаков задержано. Аменорея сопряжена гипоэстрогенной ановуляцией.

Первичная врожденная овариальная недостаточность с аменореей характерна и для некоторых наследственных эффектов стероидогенеза в связи с дефицитом 17-a-монооксигеназы или 17, 20-лиазы (см. рис. 6.9).

Избыток альдостерона в этом случае ведет к гипертензии, недостаток эстрогенов характеризуется половым инфантилизмом с аменореей.

Одной из форм первичной овариальной недостаточности является синдром поликистоза яичников. При этом вследствие врожденной недостаточности ферментов, катализирующих превращения андрогенов в эстрогены (рис. 9.4), возникает избыток андросендиона, тестостерона. Это препятствует созреванию фолликулов. Яичники увеличиваются в размерах. Их капсула утолщается. В них появляются множественные мелкие фолликулярные кисты. Синдром изначально был описан как сочетание хронической ановуляции и гиперандрогенизма. Гипергонадизм может проявляться преждевременным половым созреванием, когда полный набор его признаков появляется у девочек восьми лет и младше. Оно может быть связано со стимуляцией продукции гонадотропинов или пониженной секрецией, но повышенном уровне половых гормонов яичников или надпочечников, где они также могут синтезироваться. Причиной гиперпродукции гонадотропинов бывают опухоли, другие очаговые процессы, энцефалиты, менингиты с вовлечением гипоталамуса, гипофиза. Эстрогенообразующие опухоли овариального и надпочечникового происхождения служат причинами избытка эстрогенов в организме.

Прогестерон – реально значимый представитель группы прогестинов (С-21-стероид) является важным промежуточным продуктом синтеза стероидных гормонов (рис. 2.6). Как собственно гормон он синтезируется в клетках теки (theca interna) фолликула и особенно в желтом теле, формирующимся внутри яичника из остатков фолликула в лютеиновую фазу. Он вырабатывается и в плаценте в случае наступления беременности (см. табл. 2.3).

Его концентрация в плазме крови достигает максимума (40 - 50 нмоль/л) во второй половине менструальной стадии полового цикла. Затем она снижается, если не происходит оплодотворения.

Прогестерон транспортируется в крови в комплексе с альбуминами и белком α₁-глобулиновой фракции транспортином. Концентрация этого белка в крови увеличивается во время беременности. В связанной с белками форме прогестерон оказывается водорастворимым и биологически негативным. В плазме крови он связывается также с α₁-(кислотным) гликопротеином. Его еще называют орозомукоидом.

В свободном состоянии находится только 1 - 2% молекул прогестерона. Именно эти молекулы реализуют свои гормональные сигналы. Во время беременности они запускают все ее программы. Действуя через цитозольные рецепторы (рис. 4.15), они инициируют комплекс изменений в матке, кторые нужны для имплантации оплодотворенной яйцеклетки, активируют секрецию желез эндометрия, подавляют его сокращения, тормозят в нейрогипофизе секрецию окситоцина, способствует гиперфункции железистых клеток в грудных железах.

Обладая иммуносупресорным эффектом, прогестерон ускоряет дифференцировку тимоцитов в вилочковой железе. Он также усиливает выработку в печени некоторых белков острой фазы. Этот гормон способствует повышению температуры тела на 0,3˚С в лютеиновую фазу овариально-менструального цикла.

Период полужизни прогестерона (Т¹/₂) в крови составляет 5 минут. Катаболизм прогестерона в печени включает превращение его в неактивный принандиол. Конъюгирование последнего с УДФТК и выделение с мочой в виде эфира с глюкуроновой кислотой (рис. 9.4).

Задание 9.1.

1. Назовите органы и ткани, формирующие репродуктивную систему человека, и обсудите роль каждого из них в ее «работе».

2. Напишите реакции, катализируемые ароматазным комплексом и 5α-стероидредуктазой.

3. Ответьте на вопросы:

· Чем отличаются мужской и женский типы выработки гонадотропинов и половых гормонов?

· Какие клетки являются мишенями для фоллитропина и лютропина в мужских и женских половых железах?

· В чем заключается основная роль клеток Лейдига, Сертоли в семенниках, а также клеток theca granulose («гранулеза») и theca interna («тека») в яичниках?

· Что происходит в случае секреции клетками Сертоли яичек плода гликопротеинового фактора роста «тормозной мюллеровой субстанции»?

· Где и когда вырабатывается прогестерон? Его биологическая роль и метаболическая судьба?

· Какие метаболические эффекты характерны для андрогенов?

· Почему с наступлением менопаузы у женщин исчезает относительная защита от угрозы атеросклероза, остеопороза, но снижается опасность возникновения желчно-каменной болезни, тромбофлебита?

· Как происходит катаболизм андрогенов, эстрогенов, прогестинов?

· Что характерно для основных видов патологии гонадной оси у мужчин и женщин?

Задание 9.2.

Решите тесты:

· Выработку фоллитропина в аденогипофизе подавляет продукт клеток Сертоли:

А. Трансферрин

Б. Активатор плазминогена

В. Андроген-связывающий белок

Г. Ингибин

Д. Активин

· Клетки Лейдига:

А. Имеют рецепторы лютропина.

Б. Имеют рецепторы фоллитропина.

В. Вырабатывают эстрогены, тестостерона.

Г. Выполняют трофическую функцию.

Д. Вырабатывают фоллитропин.

· Андрогены стимулируют:

А. Развитие вторичных половых органов.

Б. Биосинтез белков в тканях и органах.

В. Липолиз в жировой ткани.

Г. Образование ингибитора остеоиндукции в костной ткани.

Д. Биосинтез глицерофосфолипидов участвующих в построении биомембран.

· Последовательность образования метаболитов при биосинтезе эстрогенов:

А. Прегненолон

Б. Прогестерон

В. Эстриол

Г. Тестостерон

Д. Эстрон

· Указанным гормонам характерны эффекты:

1. Тестостерон А. По механизму положительной

2. Эстрадиол связи с аденогипофизом стимулирует

3. Активин секрецию фоллитропина.

4. Прогестерон Б. Служит субстратом

биосинтеза эстрадиола.

В. Способствует поддержанию низких

значений коэффициента и индекса

атерогенности крови.

Г. Инициирует комплекс изменений в

матке, необходимых для имплантации

оплодотворенной яйцеклетки.

Д. По механизму отрицательной

обратной связи подавляют

выработку фоллитропина.

Задание 9.3.

Решите задачу:

У 19-летней девушки в течение девяти месяцев отсутствуют менструации. До этого они были с 11-летнего возраста. В 16 лет девушка стала активно заниматься легкой атлетикой. Во время тренировок она пробегала от 6 до 10 км. Вскоре менструации прекратились и возникали только зимой, когда спортсменка бегала реже. Каждую весну она возобновляла занятия бегом. Менструации прекращались. Беременности не было. Половую жизнь она не ведет. Поставьте диагноз.