Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки

Механизмы действия токсикантов на биоэнергетические процессы

Мышьяк, ртуть, их органические и неорганические соединения, другие тяжелые металлы, иодацетат и проч., могут взаимодействовать с сульфгидрильными группами целого ряда энзимов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и подавлять их активность (сульфгидрильные яды). Достаточно избирательно действуют вещества-аналоги природных субстратов (фторацетат, оксид углерода и т.д.). Они взаимодействуют с активными центрами соответствующих энзимов, угнетая отдельные этапы процесса энергообеспечения клеток.

Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами: 2,4-динитрофенол (ДНФ), динитро-о-крезол, хлорфенолы, дикумарол, а также салицилаты, арсенаты, тироксин и др.in vitro "разобщители" стимулируют скорость потребления кислорода митохондриями и индуцируют активность АТФазы. in vivo в результате их действия значительно активируются процесс клеточного дыхания, однако содержание АТФ в клетках при этом снижается. Образующаяся в ходе окисления субстратов энергия рассеивается в форме тепла, температура тела отравленного резко повышается, учащается дыхание, появляются тошнота, обильное выделение пота, развивается острая сердечная недостаточность, кома. Интоксикация развивается бурно и заканчивается быстрой гибелью пострадавшего.

Механизм действия разобщителей до конца не выяснен. Полагают, что они облегчают переход протонов непосредственно через мембрану из митохондрий в цитоплазму. Двигателем же процесса образования АТФ из АДФ и неорганического фосфата как раз и является градиент протонов по обе стороны мембраны митохондрий, не проницаемой для Н⁺, поддерживаемый реакциями биологического окисления.

Гипотезы электрохимического сопряжения процессов окисления и фосфорилированияв электронпереносящих цепях митохондрий, хлоропластов и бактерий: химическая, конформационная и хемиосмотическая.

Согласно хемиосмотической (наиболее вероятной, за к-рую в 1978 г. П.Митчелл получил Нобелевскую премию по химии) сопрягающая мембрана названных органелл клеток или бактерий содержит две протонные помпы (движущей силой для одной – перенос электронов или поглощение фотонов; для другой – гидролиз АТФ); обе помпы ориентированы в мембране одинаково: перенос электронов по цепи (от высокопотенциальных доноров к акцепторам) и гидролиз АТФ АТФ-синтетазой приводят к трансмембранному переносу протонов в одном направлении; и в том, и в другом случае перенос протонов через мембрану тесно связан с переносом электронов или гидролизом АТФ; общая схема процесса: окисление восстановленного субстрата (или поглощение им фотона) приводит к изменению разности биопотенциалов мембраны (зарядка – разрядка), ведущая к гидролизу (синтезу) АТФ.

Типы окислительных реакций в биомембранах клеток организмов с участием кислорода:
АН2 + О2 = А + Н2О
(в митохондриях, цитохромоксидаза)
АН2 + О2 = АОН + ОН-

(в эндоретикулуме, цитохром Р - 450)
RН2 + О2 = ROОН (ПОЛ)
(во всех биомембранах, Fe-содержащий фермент. и нефермент.комплекс)

Канцерогенез и иммунотоксичность

Канцерогенез

Канцерогенаминазываются химические вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает период их развития у человека или животных.

1)Роль повреждающего действия СР, образую-щихся при действии ксенобиотиков на организм, - одна из вероятностных основ возникновения канцерогенеза.Взаимодействия различных типов СР и других проду-ктов СР реакций с биополимерами, следствием чего является канц-генез.

2)Percival Pott в 1775 году обнаружил,чтодлительный контакт кожи с сажей, может приводить к развитию рака.

рак кожи-каменноугольная смола (основной ингредиент сажи)

веществами, содержащимися в смолах, и обладающими канцерогенной активностью, являются полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).

3)производства по синтезу аминов (рак мочевого пузыря), обработка изделий из хрома(рак лёгких), кадмия (рак простаты),никеля (рак слизистой полости носа и лёгких), резины (рак легких),гематитовые шахты (рак лёгких). канцерогенез есть результат сочетанного действия ксенобиотиков. Так, ведущим канцеро-генным фактором для человека является табачный дым.

4)Канцерогенными свойствами обладают некоторые вещества природного происхождения, например афлатоксины (провоцируют развитие рака печени).

Канцерогенная активность свидетельствует о способности вещества индуцировать развитие злокачественных новообразований, позволяет осуществлять сравнение веществ по этому признаку при непосредственном воздействии их на биоло-гический объект.

Канцерогенная опасность включает в себя дополни-тельные условия: распространенность вещества, возможность кон-такта с ним, его стабильность в окружающей среде или в местах потенциальных контактов и др.

Происхождение канцерогенов.

1.1.Природные канцерогены: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) (метеоритная пыль), бенз(а)пирена (вулканы,лесные пожары), мышьяк, асбест, афлатоксины, радионуклиды и др.

1.2. Канцерогены антропогенного происхождения:продукты пиролиза белков,производство бензола (Кроветворная система) , полихлорированные бифенилы и др.

1.3. Канцерогенные лекарственные препараты: Азатиоприн (лимфатическая система, мезенхима, кожа, гепатобиллиарная система), Мелфалан (Кроветворная система), Стероидные эстрогены (Матка, молочная железа), Хлорамбуцил (Кроветворная система), Циклоспорины (Лимфатическая система) и др.

Стадии химического канцерогенеза.Индукция опухолевого роста химическими веществами - сложный, многостадийный процесс, включа-ющий взаимодействие факторов окружающей среды и эндогенных фак-торов. Особенностью химического канцерогенеза является длительный период, отделяющий воздействие вещества, вызывающего опухолевый рост, от появления опухоли. Длительность периода не может быть объ-яснена медленным процессом созревания опухоли, т.е. превращением её из микро- в макрообразование. В ходе этого периода в "повреж-денной" клетке осуществляются сложные процессы, течение которых иногда не возможно без действия дополнительных веществ (или факторов), приводящие, в конечном итоге, к её неопластической трансформации. Канцерогенез проходит через несколько стадий перед тем, как окончательно сформируется собственно опухоль. В экспери-менте, как правило, выделяют три таких стадии развития опухоли: инициации, промоции, прогрессии. Роль СРв опухолевом .процессе.

Иммунотоксичность
Это понятие следует рассматривать в двух аспектах: 1)собственно повреждающее действие ксенобиотиков на иммунную систему; 2) участие иммунной системы в реализации механизмов токсического действия веществ.
Иммунная система включает кровеносное русло и лимфотические сосуды, пронизывающие все ткани орг-ма, по к-рым перемещают-ся мириады иммунокомпетентных клеток(клеточный - Т и Б лим-фоциты и гуморальный иммунитет). Функция системы — выявить чужеродные элементы (антигены), изолировать и уничтожить их.
Это реализуется в несколько этапов:
1)накопление чужеродных элементов в лимфоидной ткани,
2)прохождение иммунокомпетентных клеток через лимфоидные стр-ры и их трансформация в антиген-специфические за счет кон-такта с чужеродными элементами (антигенами),
3)взаимодействие продуктов трансформации с антигеном,
4)манифестация процесса, к-рый м.б. местным и общим, острым и хроническим, обратимым и необратимым, отчетливо проявляю-щимся и скрытым.

Наиболее известные иммунотоксичные пром.вещ-ва:
беррилий, платина, хром, кадмий, никель, этиленоксид, фор-мальдегид, ПАУ, ДДТ, диэльдрин, карбарил, бензофураны, диоксины, метилртуть, оловоорг.соед., эпоксидные смолы, изоцианаты, эфиры гликоля. Органы и ткани иммунной системы: тимус, селезенка, лимфотические узлы, печень.

В основе иммунодефицита лежит накопление свободных радикалов, образующихся в результате метаболизма клеток. При антигенной нагрузке фагоцитирующие клетки (поглощающие антигены) являются источником окислительного стресса. Окислительный стресс угнетает пролиферативную способность (новообразование) клеток и в первую очередь клеток иммунной системы, вырабатывающей антитела. Свободные радикалы повреждают пролиферирующие клетки и образуют окислительный стресс иммунной системы организма. Разрушительное влияние свободных радикалов уравновешивается действием антиоксидантов. Антиоксиданты – биологически активные вещества, устраняющие свободнорадикальное окисление путем захвата свободного радикала и выведения его из организма. Для повышения иммунитета человека необходимо назначение препаратов содержащих антиоксиданты (дигидрокверцетин)