Эстрогенные средства.

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ АНТАГОНИСТЫ.

Пятнистая дама, прижимая руки к груди, с надеждой глядела на Филиппа Филипповича. Тот важно нахмурился и, сев за стол, что-то записал.

– Я вам, сударыня, вставляю яичники обезьяны, – объявил он и посмотрел строго.

– Ах, профессор, неужели обезьяны?

– Да, – непреклонно ответил Филипп Филиппович.

М. Булгаков «Собачье сердце».

Половые гормоны – гормоны стероидной структуры, которые вырабатываются, главным образом, в половых железах человека (яичках и яичниках). К половым гормонам относят три класса соединений:

1. Эстрогены – женские половые гормоны, относятся к классу С₁₈-стероидов и способны вызвать эструс (течку) у кастрированных самок крыс.

2. Прогестины (гестагены) – женские половые гормоны, относящиеся к классу С₂₁-стероидов и способные вызвать секреторную трансформацию эндометрия у кастрированных крыс, которых предварительно подвергли действию эстрогенов.

3. Андрогены – мужские половые гормоны, относящиеся к классу С₁₉-стероидов и вызывающие формирование вторичных половых признаков у кастрированных самцов крыс.

Эстрогенные средства.

Классификация эстрогенных средств:

I. Естественные (природные) эстрогены:

1. неконъюгированные эстрогены: эстрон, эстриол;

2. конъюгированные эстрогены: эстрадиола валерат.

II. Синтетические средства с эстрогенной активностью:

1. стероидной структуры: этинилэстрадиол, местранол;

2. нестероидной структуры: диэтилстильбэстрол.

Биосинтез и регуляция секреции эстрогенов. Главными эстрогенами в организме женщины являются эстрон (Е₁), эстрадиол (Е₂) и эстриол (Е₃). Основной продукт секреции яичников - эстрадиол, который образуется в гранулезных клетках созревающего фолликула из дигидроэпиандростерона, синтезирующегося клетками внешней оболочки фолликула. Дигидроэпиандростерон подвергается последовательному воздействию 2 ферментов - 17b-гидроксистероид дегидрогеназы, которая превращает его в тестостерон и, затем, фермент ароматаза переводит тестостерон в эстрадиол. Подавляющая часть эстрона и эстрадиола имеет внегонадное происхождение и синтезируется в клетках печени и жировой ткани:

· В печени имеется 17b-гидроксистероид дегидрогеназа 2 типа, которая использует эстрадиол как субстрат для синтеза эстрона и эстриола.

· В жировой ткани синтез эстрона и эстриола происходит из дигидроэпиандростерона надпочечников под влиянием ароматазы.

Секреция и синтез эстрогенов контролируются гипоталамусом и гипофизом. В первую половину менструального цикла под влиянием особых ядер-водителей ритма гипоталамус выделяет в пульсирующем режиме гонадолиберин (» один низкоамплитудный импульс в час), который усиливает синтез и секрецию клетками гипофиза ФСГ и ЛГ. Синтез эстрогенов контролирует ФСГ. Он усиливает активность ключевых ферментов стероидогенеза – 20,22-десмолазы (Р_450SCC), 17b-гидрокситероид дегидрогеназы, ароматазы. Пик секреции эстрогенов совпадает с моментом овуляции – выхода созревшей яйцеклетки из фолликула. После овуляции секреция эстрогенов осуществляется клетками желтого тела, которое возникло на месте лопнувшего фолликула. Если беременности не возникает, то желтое тело постепенно угасает и секреция эстрогенов падает, что совпадает с моментом начала менструации. В случае возникновения беременности после желтого тела функцию продукции эстрогенов берет на себя плацента. Всего в сутки в организме небеременной женщины вырабатывается 10-100 мкг эстрогенов, при беременности их продукция возрастает до 10 мг/сут.

Схема 1. Циклические изменения миометрия и уровня гормонов в организме женщины. В первую фазу цикла (фолликулиновую) преобладает продукция эстрогенов (синяя кривая), что сопровождается пролиферацией эндометрия. Пик секреции эстрогенов вызывает выброс ЛГ и запускает процесс овуляции. Во вторую фазу (лютеиновую) преобладает продукция прогестинов, тогда как уровень эстрогенов несколько снижается, эндометрий подвергается секреторной перестройке. Падение уровня эстрогенов и гестагенов в конце цикла вызывает менструальную реакцию. По C. Page et al., 2002.

Выделяющиеся в кровь эстрогены по механизму отрицательной обратной связи ограничивают продукцию ФСГ и гонадолиберина. Во время менопаузы у женщин продукция эстрогенов прекращается и торможения функции гипофиза и гипоталамуса не происходит. Это вызывает резкое усиление синтеза и секреции ФСГ и гонадолиберина.

В организме мужчины синтез эстрогенов происходит в основном в жировой ткани (из дигидроэпиандростерона надпочечников) и ЦНС (из тестостерона яичек).

Механизм действия эстрогенов. Эстрогены легко проникают через мембрану клеток-мишеней в цитоплазму, где активируют специфические цитозольные эстрогеновые рецепторы (ER). Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов:

· ERa - расположены на органах репродуктивной системы, клетках гипоталамуса и гипофиза, эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов.

· ERb - расположены на клетках яичников, простаты, легких, сосудов, мозга.

При взаимодействии с эстрогенами рецепторы объединяются в пары E-ER/ER-E и получившийся комплекс может связаться с рецепторной последовательностью нуклеотидов в ДНК: GGTCAxxxTGACC. После того, как димерный комплекс эстрогеновых рецепторов свяжется с ДНК к нему присоединяются особые белки ко-активаторы (SRC-1 и СВР). Эти белки обладают ацетилазной активностью и способны ацетилировать гистоновые белки.

Гистоновые белки образуют особые сферические комплексы – нуклеосомы, на которые накручена спираль ДНК. При ацетилировании нуклеосома распадается и спираль ДНК разворачивается, открывая гены для начала процесса транскрипции.

Физиологические и фармакологические эффекты эстрогенов. Все эффекты эстрогенов можно разделить на 3 большие группы:

А. Влияние на половое созревание. Эстрогены необходимы для нормального полового созревания у женщин. Они стимулируют развитие влагалища, матки и маточных труб, а также вторичных половых признаков (развитие молочных желез, оволосение лобка и подмышек, гинекоидный тип распределения жира и женское телосложение).

В. Влияние на менструальный цикл и эндометрий. Эстрогены РИНиучастие в регуляции циклических изменений, которые происходят в репродуктивной системе женщин детородного возраста. Наиболее важна их роль в первую половину менструального цикла (фолликулиновую фазу):

· Эстрогены лидирующего фолликула тормозят созревание других фолликулов (т.к. снижают синтез и выделение ФСГ в гипофизе). Поэтому в яичнике за каждый цикл созревает только одна или две яйцеклетки.

· Продукция эстрогенов в первую половину цикла стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток эндометрия после предшествующей менструации.

· Эстрогены стимулируют синтез рецепторов к прогестерону, которые необходимы для нормального протекания второй половины цикла (лютеиновой фазы).

· Эстрогены стимулируют синтез ЛГ и снижают его выделение из гипофиза. В итоге к концу первой фазы цикла в гипофизе накапливается большое количество ЛГ и его выброс обеспечивает пусковой сигнал для начала овуляции.

· Эстрогены снижают вязкость шеечной слизи и облегчают проникновение сперматозоидов в матку в периовуляторный период (т.е. способствуют оплодотворению).

· Во время беременности эстрогены обеспечивают рост мускулатуры матки (миометрия), подготавливая ее к изгнанию плода.

С. Метаболические эффекты эстрогенов. Это самая обширная группа эффектов эстрогенов (см. таблицу 1).

Таблица 1. Метаболические эффекты эстрогенов.

Орган или система	Вызываемый эффект
Костная ткань	· Закрытие зон роста костей у мужчин и женщин. Прекращение пубертатного скачка роста. · Активация остеобластов: повышается синтез коллагена I типа, Са2+-связывающих белков (остеопонтина, остеонектина), щелочной фосфатазы, ростовых факторов костной ткани: IGF-I, TGFb. · Угнетаются остеокласты: увеличивается синтез, факторов тормозящих тормозящих их функцию (OPG) и снижается синтез факторов, которые стимулируют эти клетки (IL-1,6 и TNFa)
Печень	Повышается синтез транспортных белков трансферрина, транскортина, тироксинсвязывающего глобулина, секс-глобулина.
Сердечно-сосудистая система	· Увеличивается синтез проренина, АПФ, эндотелина-1 и рецепторов к ангиотензину ATI-рецепторов. · Активируется индуцибельная NO-синтаза (iNOS), которая обеспечивает синтез NO, увеличивается продукция PgE2. · Задержка жидкости в тканях, развитие отека.
Кровь	· Увеличивается синтез факторов свертывающей системы: II, VII, IX и X. · Снижается синтез факторов противосвертывающей системы: протеинов С и S, антитромбина III.
Обмен липидов	· Увеличивают концентрацию ТГ и снижают Хс. · Снижают уровень атерогенных ЛПНП и липопротеина (а), повышают уровень антиатерогеннных ЛПВП
ЖКТ	Ослабляют моторику кишечника как за счет прямого влияния, так и путем повышения тонуса симпатической нервной системы.
ЦНС	Определяют поведенческие реакции и либидо у мужчин и у женщин.

Фармакокинетика эстрогенов. Эстрогены можно вводить как перорально, так и парентеральными путями (интравагинально в виде гелей и суппозиториев, внутримышечно в виде масляных растворов и трансдермально в виде специальных кремов и пластырей). При пероральном введении эстрогены подвергаются пресистемной элиминации: после всасывания они с током крови поступают в печень, где частично превращаются в эстрон и эстриол, а также в их конъюгаты, которые экскретируются в желчь. Однако, после того, как желчь выделяется в кишечник часть конъюгатов подвергается гидролизу и освободившиеся эстрогены вновь реабсорбируются. Таким образом, при пероральном введении эстрогенов имеет место сочетание их пресистемной элиминации и энтерогепатической циркуляции. При этом следует помнить, что постоянный перенос эстрогенов через печень будет способствовать проявлению их влияния на этот орган.

При иных путях введения пресистемная элиминация эстрогенов не выражена, но энтерогепатическая их циркуляция протекает в той же мере, что и при энтеральном введении.

В крови эстрогены связываются с так называемым сексглобулином (a₂-глобулином) и альбумином в транспортную форму. Такие связанные фракции эстрогенов фармакологически неактивны и биологическое действие оказывает только их свободная фракция.

Показания для применения чистых эстрогенов:

1. Лечение первичного гипогонадизма и аменореи. Эстрогены используют как средства заместительной терапии с 11-13 лет для стимуляции развития вторичных половых признаков, становления менструального цикла, оптимального роста. Лечение чистыми эстрогенами продолжают до завершения пубертата (14-16 лет).

2. Андрогензависимые формы рака – рак предстательной железы у мужчин и рак молочной железы у женщин старше 60 лет. Обе этих формы рака характеризуются наличием на опухолевых клетках большого количества андрогеновых рецепторов, поэтому мужские половые гормоны выполняют для них функции факторов роста. Эстрогены в высоких концентрациях способны связаться с андрогеновыми рецепторами и сделать их недоступными для андрогенов.

3. Атрофический кольпит и вульвовагинит у женщин в менопаузе. При угасании функции яичников недостаток гормонов приводит к нарушению трофики половых путей, исчезновению нормальной флоры влагалища и колонизации его условнопатогенными микроорганизмами. Все это сопровождается весьма болезненными ощущениями (сухость влагалища, опущение органов малого таза, недержанием мочи, жжением при мочеиспускании). В данном случае эстрогенные средства применяют местно.

Нежелательные эффекты эстрогеновой терапии:

1. Длительное лечение эстрогенами у женщин до менопаузы увеличивает в 1,25 раз риск развития карциномы матки и молочных желез. Это связано с тем, что эстрогены стимулируют пролиферативные процессы в этих органах. Введение в схемы приема эстрогенов гестагенных соединений позволяет снизить риск развития рака до общепопуляционного.

2. Отеки и артериальная гипертензия.

3. Тошнота, рвота, анорексия.

4. Увеличение и нагрубание молочных желез, гиперпигментация кожи сосков и половых органов, увеличение образования влагалищного секрета.

5. Изменение психики: мигрени, головокружения, изменение либидо.

6. Тромбоэмболические осложнения (прием эстрогенов в 3 раза увеличивает риск их развития).

7. Холестаз и холестатическая желтуха.

8. Феминизация у мужчин (проявляется снижением либидо, ростом молочных желез, пигментацией сосков, уменьшением яичек в размере, гинекоидным типом распределения жира).

Природные эстрогены. В настоящее время природные эстрогены получают из мочи жеребцов. Это связано с тем, что в их организме эстрогены образуются в количествах больших, чем у всех других видов млекопитающих, в том числе даже больших, чем у беременных женщин или беременных кобыл.

Эстрон (Estrone, Folliculine). По активности эстрон уступает эстрадиолу и оказывает меньшее чем он воздействие на органы репродуктивной системы. Однако, он оказывает выраженное метаболическое действие и по величине этого эффекта не уступает эстрадиолу.

Применяют внутримышечно по 0,5-2,0 г/сут (5.000-20.000 ЕД) 1 раз в день.

ФВ: масляный раствор 0,05 и 0,1% в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 5.000 и 10.000 ЕД соответственно).

Эстриол (Estriol, Ovestin). По активности эстриол уступает другим эстрогенным гормонам. Оказывает влияние преимущественно на органы репродуктивной системы, практически не оказывает метаболического действия. Эстриол обладает короткой продолжительностью действия, поэтому если его применяют не чаще 1 раза в сутки он не оказывает существенного влияния на пролиферацию эндометрия и не повышает риск развития карциномы матки и влагалища.

Применяют эстриол главным образом для лечения атрофических кольпитов и вульвовагинитов. Таблетки используют внутрь в первые 2 недели по 4-8 мг/сут в 1 прием, после чего дозу снижают до 0,25-1,0 мг/сут. Суппозитории и крем в первые 2 недели используют по 0,5 мг/сут ежедневно, а затем переходят на поддерживающую терапию по 0,5 мг 2 раза в неделю.