Радиоиммунотоксины на основе анти–CD20 антител
Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител
Профессор М.Р. Личиницер, к.м.н. Е.В. Степанова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител (МКА) позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их значение в создании новых специфических препаратов будет только возрастать.
Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител – Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей – направленную биотерапию. Использование МКА позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.
В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе МКА, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрено для клинического применения 4 МКА. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.
Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Оказалось, что МКА к определенным антигенам способны не только вызывать иммуно–опосредованную (антитело– и комплемент–зависимую) цитотоксичность, но и непосредственно вызывать апоптоз в клетках–мишенях. В данном обзоре представлены данные о противоопухолевых препаратах на основе МКА.
Трастузумаб
Трастузумаб (Герцептин) – рекомбинантное МКА, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокооэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы [1]. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2+++ или HER2++ FISH– или FISH+) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2+++ – у 35% больных, при HER2++ FISH+ – у 34% больных. В то же время у HER2+++ FISH– больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 мес).
При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I и II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2+++ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2+++ или HER2++) только 26%.
Разработаны два режима применения Герцептина [2]:
1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30–минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90–минутная инфузия).
2. Введение 1 раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90–минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90–минутная инфузия).
Важно: Герцептин вводится только в физиологическом растворе хлорида натрия!
Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем терапия Герцептином может быть продолжена с премедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.
Особое внимание при лечении Герцептином обращается на опасность возникновения кардиотоксичности. Недавно опубликован анализ частоты развития кардиотоксичности при лечении 1219 больных [3]. Наибольший риск кардиотоксичности установлен при комбинации Герцептина с адриамицином и циклофосфаном (27%), реже – при комбинации Герцептина с Таксолом (13%) или при монотерапии (3–7%). Во всех случаях больные прежде получали антрациклины. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечно–сосудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечно–сосудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца.
Причины возникновения кардиотоксичности до конца не ясны, хотя проведены большие исследования с многократными биопсиями миокарда у таких больных. Неизвестно, усиливает ли Герцептин уже существовавшее повреждение клеток миокарда, вызванное антрациклинами, или он действует независимо. Исследования показывают, что HER2 экспрессируется на клетках миокарда, и, возможно, играет определенную роль в поддержании жизнедеятельности миоцитов, поэтому его блокирование может привести к нарушению функционирования сердечной мышцы.
Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы [4–8].
Проведено сравнение частоты эффекта и времени до прогрессирования при использовании режима адриамицин + циклофосфан с Герцептином (режим I, 143 больных) и без Герцептина (режим II, 138 больных). Частота полной и частичной ремиссии при этих режимах составила 60% и 42% соответственно. Среднее время до прогрессирования – 8,1 и 6 мес. Именно это исследование показало значительный риск повышения кардиотоксичности при одновременном применении Герцептина и антрациклинов.
Учитывая отсутствие существенного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + антрациклины не рекомендуется.
Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в 49% и 17% случаях, среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес, а средняя продолжительность жизни 25 и 18 мес соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.
Это получило подтверждение в другом исследовании. Таксол вводили в дозе 90 мг/м2 еженедельно в комбинации с Герцептином или самостоятельно больным метастазами рака молочной железы в I линии химиотерапии. Комбинация Таксола с Герцептином привела к полной или частичной ремиссии у 83% HER2–положительных больных.
Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м2 каждые 3 нед) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II–III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия – 64% случаев).
Значительный лечебный результат получен и при метастатическом раке молочной железы при использовании комбинации Герцептина и Таксотера. 35 больных с высокой экспрессией HER2 (HER2+++) были эффективно лечены в I и II линии химиотерапии (55% и 73% соответственно) [4].
В другом исследовании у 30 HER2–положительных больных применили Герцептин (4–2 мг/кг) и Таксотер (35 мг/м2 еженедельно). Частота лечебного эффекта – 67%. Интересно, что при высоком уровне HER2 в сыворотке крови частота ответа составила 76%. Среднее время до прогрессирования – 9 мес [5].
Высокоэффективным оказался режим комбинации Герцептина с Навельбином (25 мг/м2 1 раз в неделю). Частота эффекта в I линии химиотерапии составила 64–84%, во II–III линиях – 75% [6].
В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 1–2 лет после завершения адъювантной химиотерапии.
Интерес к применению Герцептина при других типах опухолей значительно возрастает. Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях. Сегодня кандидатами для назначения Герцептина являются различные злокачественные опухоли, имеющие гиперэкспрессию HER2 (+++ при иммуногистохимическом анализе или ++ при FISH+). Высокая экспрессия HER2 установлена при раке поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого, остеогенной саркоме и других опухолях. Некоторые опухоли чрезвычайно часто гиперэкспрессируют HER2. Так, гиперэкспрессия Her2 (2+ или 3+) обнаружена у 14 из 15 больных раком слюнной железы [9].
Установлено, что Герцептин не только обладает самостоятельной активностью, но и преодолевает резистентность опухоли, усиливая эффект химиотерапии. Первые клинические публикации обнадеживают: при метастазах колоректального рака (HER2+++) комбинация иринотекана 125 мг/м2 и Герцептина 4–2 мг/кг еженедельно показала объективный эффект у 5 из 7 больных.
Новые перспективы связаны с комбинированной терапией, направленной против других членов семейства HER. В ткани рака молочной железы экспрессируется не только HER2, но и другие рецепторы (HER1, 3 и 4). Наибольший интерес привлекает HER1 – рецептор эпидермального фактора роста. В предклинических исследованиях показано, что при комбинации Герцептина с Ирессой (блокатор HER1) эффект ингибирования HER2 возрастает примерно в 200 раз [10–11]. Значительное усиление эффекта Герцептина установлено в линии HCA–7 колоректального рака, экспрессирующего HER2, при комбинации с ингибитором циклооксигеназы–2 Целекоксибом [12].
Следует подчеркнуть, что решение о назначении Герцептина всегда принимается после иммуногистохимического анализа экспрессии HER2 в ткани опухоли. Гиперэкспрессия считается доказанной только при высокой интенсивности окрашивания (3+). В случае 2+ следует определить наличие амплификации гена (с помощью FISH–метода). При раке молочной железы определение HER2 признано необходимым исследованием для каждой больной.
Ритуксимаб
Ритуксимаб (Ритуксан, Мабтера) представляет собой гуманизированное МКА против CD20+ лимфомы [13]. Механизм действия Ритуксана связан с развитием опосредованной антитело–зависимой клеточной и комплемент–зависимой цитотоксичности, что вызывает апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, положительных по CD20. Происходит снижение уровня циркулирующих CD20+ В–лимфоцитов как лимфомных, так и нормальных. Период низкого уровня нормальных В–лимфоцитов продолжается 3–6 мес. При этом не замечено повышения риска инфекционных осложнений (возможно, это связано с тем, что уровень иммуноглобинов в сыворотке не меняется).
Мабтера используется в режиме 375 мг/м2 внутривенно еженедельно (4 дозы). Мабтера имеет высокую самостоятельную (без химиотерапии) активность в I линии лечения CD20–положительной В–клеточной неходжкинской лимфомы [14, 15]. При варианте фолликулярной лимфомы частота ответа составляет 70–75%, при лимфоме мантийной зоны – 35–40%. Между тем частота полного эффекта составляет 10–40%.
С учетом реальной нетоксичности лечения Мабтера самостоятельно часто применяется у больных при плохом общем состоянии. В остальных случаях наиболее рационально применять сочетание Мабтеры и химиотерапии. Рациональные режимы такого сочетания иммуно– и химиотерапии продолжают изучаться [16–18].
148 больных различными вариантами В–клеточной неходжкинской лимфомой получали Мабтеру и СНОР (циклофосфан + доксорубицин + винкристин + преднизолон). Мабтеру в этом исследовании вводили в дозе 375 мг/м2 2 дня до 1, 3 и 5 курсов и 2 дня после 6 курса. Лечебный эффект отмечен в 100% случаев (полная ремиссия – в 58% случаев). Через 5 лет более 60% больных сохранили полную ремиссию. Важно отметить, что большинство больных имели относительно благоприятные морфологические варианты болезни.
Однако при агрессивных формах В–клеточных лимфом отмечают недостаточный эффект Мабтеры даже при комбинации с химиотерапией (СНОР). В этом исследовании в I линии Мабтеру вводили только во 2-й день каждого курса химиотерапии на протяжении 6 курсов. Среди 33 больных достигнуто 20 (61%) полных ремиссий и 11 (33%) частичных ремиссий. Однако не удалось увеличить время до прогрессирования.
Высокий результат получен в специально проведенном исследовании при лимфоме мантийной зоны [18, 19]. Ритуксан вводили два дня до каждого из 6 курсов СНОР. Объективный эффект – 96% (полная ремиссия – 48% случаев). При поражении костного мозга полная ремиссия была достигнута у 21 из 31 больных (68%). В костном мозге и периферической крови “молекулярно–доказанная ремиссия” у 48% больных. Важно заметить, что “молекулярная ремиссия” прежде не регистрировалась при стандартной и высокодозной химиотерапии, даже при полной клеточно–морфологической ремиссии.
Показаниями для назначения Мабтеры является CD20+ неходжкинская лимфома высокой или низкой степени дифференцировки, рефрактерная и рецидивирующая. Мабтера может применяться вместо химиотерапии (у тяжелых больных) или для поддержания ремиссии после успешной химиотерапии.
Предыдущий опыт показывает, что комбинация химиотерапии и Мабтеры увеличивает эффективность и длительность ремиссии без влияния на токсичность химиотерапии. Новые надежды возлагаются на изучаемые режимы комбинации Мабтеры с флударабином; митоксантроном и дексаметазоном; цитозинарабинозидом, цисплатином и дексаметазоном.
Радиоиммунотоксины на основе анти–CD20 антител
Несмотря на значительный самостоятельный успех Мабтеры, существует проблема ограниченной эффективности терапии у больных агрессивными формами лимфомы. Как уже говорилось выше, половина больных с рецидивирующими лимфомами и 2/3 больных с рецидивирующими агрессивными лимфомами не достигают значительной ремиссии при использовании Мабтеры. Новые возможности открывает использование радиоиммунотоксинов на основе анти–CD20 антител. Два препарата на основе МКА к CD20 антигену, меченные радиоактивными изотопами, разрешены к клиническому применению при неходжкинской лимфоме.
Ибритумомаб (Зевалин) является конъюгатом Мабтеры с радиоактивным изотопом иттрия–90 (Y90) [20].
При лечении 54 больных с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами (из которых 95% составила фолликулярная лимфома), резистентных к химиотерапии и Мабтере, получен эффект в 74% случаев (полная ремиссия в 15%). Среднее время до прогрессирования составило 6,8 мес.
При сравнении эффективности Зевалина (73 больных) и Мабтеры (70 больных) оказалось, что полная и частичная ремиссия имела место у 80% (полная ремиссия – 34%) и 56% (полная ремиссия 20%) больных, соответственно. Время до прогрессирования составило 11,2 и 10,1 мес, соответственно [21].
Побочные эффекты Зевалина были оценены в 5 различных исследованиях (общее число больных 349). При этом у 57% больных наблюдалось падение числа лейкоцитов менее 1000/мм3 и у 61% – падение тромбоцитов менее 50 000/мм3. Инфекционные осложнения III–IV степени в исследованиях составили около 5%. Кроме того, наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, диарея, одышка, боль в суставах. При анализе 211 больных, получавших лечение Зевалином, у 4 больных развился миелодиспластический синдром или острый миелолейкоз (все больные прежде получали различную химиотерапию). IV степень нейтропении наблюдалась в 33% случаев, тромбоцитопении – в 9% случаев.
Показаниями к использованию Зевалина является рецидивирующая и рефрактерная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности, в том числе и при прогрессировании после Мабтеры.
Бексар (J131Tositumomab, Bexxar) – конъюгат мышиного МКА против CD20 антигена с радиоактивным изотопом йода J131 [22–24].
При рефрактерной неходжкинской В–клеточной CD20+ лимфоме низкой степени злокачественности (47 случаев) частота эффекта составила 57% (полная ремиссия – в 32% случаев). Лечебный эффект наступал быстро, уже через 3 мес после лечения. Ремиссии были длительными, необходимость повторения лечения возникала в среднем через 20 мес. Повторное использование Бексара у этих больных дало хорошие результаты. Частота эффекта составила 67% (полная ремиссия 37%), среднее время до прогрессирования после повторного лечения – 10,6 мес.
Высокий эффект препарата подтвержден и в других исследованиях. При лечении 59 больных частота эффекта составила 71%, полная ремиссия установлена в 34% случаев. Среднее время до прогрессирования составило 12 мес, при полной ремиссии – 20,3 мес. Лечебный эффект был выше у больных лимфомой низкой степени злокачественности (83%), чем при промежуточной степени злокачественности (41%).
Бексар вызывал ремиссию у 58% больных (полная ремиссия у 28% больных) в другом крупном исследовании (273 больных). При этом показана его эффективность во всех подгруппах больных (пожилой возраст, прогрессирование в короткий срок после Мабтеры, значительные проявления болезни, прогрессирование после лучевой терапии, вовлечение костного мозга, рефрактерность к предшествующей химиотерапии).
Показана высокая эффективность Бексара в I линии лечения при неходжкинской CD20+ лимфоме. Ремиссия достигнута в 97% случаев (полная ремиссия – в 63%).
К настоящему времени, несмотря на значительный эффект, считается неэтичным применение радиоизотопных препаратов в I линии. Аргументом является отсутствие достаточного преимущества в длительности ремиссии по сравнению с неизотопными лекарствами, риск инфекционных и геморрагических осложнений при нейтропениях и тромбоцитопениях IV степени, а также повышенный риск развития других злокачественных опухолей.
Бексар и Зевалин активно изучаются и при других заболеваниях (множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, волосатоклеточном лейкозе, идиопатической пурпуре, ревматоидном артрите, криоглобулинемии и др.).
Другим высокоэффективным препаратом для лечения лимфом являются антитела против CD52 антигена.
Алемптузумаб
Алемптузумаб (Кампат, Campath) – гуманизированное МКА, связывающееся с CD52 [25, 26]. Этот антиген широко экспрессирован на нормальных (В– и Т–лимфоцитах, NK–клетках, моноцитах и макрофагах) и злокачественных клетках.
У 93 больных с резистентным хроническим лимфолейкозом полная и частичная ремиссия была достигнута в 33% случаев (время до прогрессирования составило более 9 мес). Активно идут исследования различных комбинаций с химиотерапией.
Однако препарат показал высокую токсичность [26]. Так, при лечении 93 больных частота нейтропении составила 85% (III–IV степень – у 64%), тромбоцитопении – 72% (III–IV степень обнаружена у 50% больных). Часто возникают длительные иммуносупрессивные состояния (потеря CD4, CD8, CD19, CD52 положительных лимфоцитов, длительность до 18 мес). Частота инфекционных осложнений составила 56% (в трети случаев тяжелые), при этом летальность от инфекционных осложнений – 20%. Кроме того, имели место инфузионные реакции (80% случаев), повышение температуры, озноб, анафилактический шок, сыпь (40%), гипотония (32%, III–IV степени – в 20% случаев) и др.
Показаниями к применению лекарства являются резистентные В– и Т–клеточные лимфомы, хронический лимфолейкоз. Проводятся исследования по изучению эффективности Кампата при рассеянном склерозе, ревматоидном артрите.
Новые возможности лечения больных неходжкинскими лимфомами связаны с изучением Епратузумаба.
Епратузумаб
Епратузумаб – гуманизированное МКА против CD22 антигена, экспрессирующегося на нормальных и злокачественных В–клетках [27, 28].
Препарат отличается низкой токсичностью по результатам I фазы клинических испытаний (редко имели место инфузионные реакции I степени). При рецидивах фолликулярной лимфомы полная и частичная ремиссия получена у 6 из 13 больных при ежедневном введении низкой дозы препарата (240 мг/м2, хотя в I фазе клинических испытаний даже доза1000 мг/м2/нед не вызывала лимитирующей токсичности). При резистентной диффузной крупноклеточной лимфоме частота эффекта составила 23% (5 из 23, в том числе 3 полных ремиссии).
Основное внимание при изучении Епратузумаба обращено на его использование при агрессивных вариантах неходжкинской лимфомы самостоятельно или в комбинации с химиотерапией.
Аполизумаб
Другим препаратом, изучаемым при В–клеточных лимфомах, является Аполизумаб (Apolizumab, Remitogen, Hu1D10) – гуманизированное МКА к HLA–DR [29]. У здоровых людей экспрессия антигена гистосовместимости II класса встречается на В–лимфоцитах, моноцитах периферической крови и дендритных клетках. 1D10 антиген HLA–DR экспрессирован на 33–70% В–клеточных лимфом и примерно на 60–80% клеток хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью Hu1D10 антител является уникальный механизм действия – образование аутологичных антилимфоцитарных антител.
Лечебный эффект препарата проявляется через 3–9 мес после начала лечения. Начата I фаза исследований препарата у больных различными солидными опухолями, экспрессирующими 1D10 антиген [30].
Одновременно ведется изучение антител Hu1D10, меченых радиоактивным изотопом йода (J131) [29]. При рецидивах запущенной В–клеточной лимфомы, рефрактерной к химиотерапии, лечебный эффект получен в 50% случаев. К настоящему времени в I фазе клинических испытаний эффективность препарата показана при фолликулярной лимфоме. Проблемой использования конъюгата является отсроченная нейтропения и тромбоцитопения, возникающая через 4–6 нед после начала лечения.
Разработаны МКА и для лечения острого миелолейкоза и хронического лимфолейкоза.
Линтузумаб
Линтузумаб (Lintuzumab, Zamyl, HuM195) – МКА против CD33 антигена [31, 32]. CD33 является идеальной мишенью для терапии острого миелолейкоза, т.к. он экспрессируется примерно на 90% клеток лейкоза и зрелых гемопоэтических стволовых клетках.
На сегодняшний день более 300 больных получили лечение этим препаратом в рамках клинических испытаний. В III фазе клинических испытаний показано, что у больных рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом, получавших после индукционной терапии (цитарабин + митоксантрон + этопозид) 2 курса Линтузумаба, эффективность лечения составила 43% по сравнению с 26% при только химиотерапии. Частота полной ремиссии в течение 7–12 мес составила соответственно 70% и 35%.
Наиболее часто встречаемыми побочными действиями были озноб и повышение температуры. Гастроинтестинальная, печеночная, почечная или кардиологическая токсичность была минимальной.
Начаты испытания Линтузумаба, меченого радиоактивным изотопом йода J131.
Цетуксимаб
Цетуксимаб (С225) представляет собой химерное МКА к рецептору эпидермального фактора роста (РЭФР) человека [33]. РЭФР (EGFR, HER1) – трансмембранный гликопротеин, относящийся к рецепторным тирозин–киназам. Экспрессия РЭФР наблюдается с высокой частотой во многих злокачественных опухолях, что делает Цетуксимаб перспективным препаратом для широкого применения в онкологии для лечения солидных опухолей.
Однако следует помнить о существующей методологической проблеме определения экспрессии РЭФР. Оказалось, что при колоректальном раке только в половине случаев гиперэкспрессия РЭФР, установленная иммуногистохимическим методом, совпадает с данными определения уровня мРНК в клетках (RT–PCR метод).
Предклинические исследования показывают, что Цетуксимаб блокирует деление опухолевых клеток и ангиогенез в опухоли, усиливает процессы апоптоза при сочетании с цитостатическими препаратами, способствует преодолению резистентности к лучевой и химиотерапии.
На сегодняшний день проводятся II–III фазы клинических испытаний Цетуксимаба при различных типах опухолей. Рекомендуется введение Цетуксимаба внутривенно еженедельно по 250 мг/м2 (первая доза – 300–400 мг/м2).
При метастазах рака почки получена длительная стабилизация (более 6 мес) у 25% больных [34]. При плоскоклеточном раке в области головы и шеи комбинация Цетуксимаба и лучевой терапии вызывала полную или частичную ремиссию в 100% случаев (15 больных), средняя продолжительность ответа – 13,9 мес [35].
Установлено, что Цетуксимаб может способствовать преодолению лекарственной резистентности. Так, у больных плоскоклеточным раком головы и шеи, имевших прогрессирование при использовании цисплатина, был достигнут эффект при использовании комбинации цисплатин + Цетуксимаб. У 38 больных получено 8 (21%) полных и частичных ремиссий и в 22 (58%) случаях – длительная стабилизация.
В другом исследовании у 121 больного метастазами рака толстой кишки с экспрессией РЭФР при прогрессировании после лечения Иринотеканом и 5–фторурацилом продолжили лечение тем же режимом с добавлением Цетуксимаба. Частичная ремиссия получена у 17% больных, длительная стабилизация – у 31% больных. Сейчас проводится изучение комбинации Иринотекан + 5–фторурацил + лейковорин + Цетуксимаб в I линии лечения.
Среди побочных эффектов при введении первой дозы препарата отмечены лихорадка и озноб (в 15–16% случаев), а также аллергические реакции, иногда резкие (IV степень – в 2% случаев). Общая частота аллергических реакций (в том числа и анафилактических) составила 4%. Повторные введения Цетуксимаба после аллергических реакций возможны при использовании премедикации. Кожная сыпь может появиться на любом этапе лечения препаратом (до 40% случаев). При незначительных акнеподобных проявлениях лечение может быть продолжено на фоне симптоматических средств.
Важно заметить, что сыпь возникает не только при использовании МКА к РЭФР, но и при лечении другими блокаторами РЭФР–синтетической структуры (так называемые “малые молекулы” – Иресса, Тарцева). Возможно, механизмы появления сыпи связаны с нарушением определенных процессов физиологического действия РЭФР в организме.
Антиангиогенные препараты
Среди многочисленных препаратов, проходящих клинические испытания, значительное место занимают антиангиогенные препараты с различными механизмами действия. Изучаются и МКА, блокирующие либо белки на эндотелиальных клетках, либо ангиогенные факторы.
Витаксин (Vitaxin) представляет собой МКА к anb3– интегрину, экспрессирующемуся на поверхности активированных эндотелиальных клеток. Проводится I–II фаза клинического изучения Витаксина при разных типах опухолей, однако результаты исследований пока не опубликованы. Отдельные успешные примеры применения препарата имеются при лейомиосаркоме.
Бевацизумаб (Авастин, Bevacizumab) – гуманизированное МКА против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Распознает все изоформы VEGF, но не связывается с другими ангиогенными факторами, такими как факторы роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и др. Ведутся клинические испытания во II–III фазах.
Самостоятельная активность Бевацизумаба при резистентном раке молочной железы составляет 11–20%. При II фазе испытаний у 110 больных метастатическим раком почки показано, что использование препарата в высоких дозах (10 мг/кг каждые 2 недели) в 2,5 раза удлиняет время до прогрессирования болезни по сравнению с плацебо.
Перспективным представляется использование комбинации Бевацизумаба и химиотерапии. При колоректальном раке такой подход уже показал свою эффективность, приводя к повышению эффективности и выживаемости. Изучаются различные комбинации препарата с химиотерапией при раке легкого, молочной железы, хроническом миелолейкозе и других опухолях. Гиперэкспрессия VEGF часто обнаруживается в различных опухолях, что увеличивает значимость изучения этого препарата.
Антитела к интерлейкину–6
Значительный клинический интерес представляет изучение анти–интерлейкин–6 антител при лимфомах, множественной миеломе и трансплацентарных В–лимфопролиферативных нарушениях. Гиперпродукция интерлейкина–6 (ИЛ–6) опухолевыми и стромальными клетками часто наблюдается при этих болезнях [36].
В–лимфопролиферативная болезнь – острое осложнение после трансплантации органов или костного мозга, вызывается в условиях иммунодефицита вирусом Эпштейна–Барра. Смертельный исход имеет место в случае трансплантации органов в 40–60% случаев, при трансплантации костного мозга – в 90% случаев. Эффективного лечения на сегодняшний день не существует. Сенсацией является достижение 5 полных и 3 частичных ремиссий среди 12 больных при введении анти–ИЛ–6 антител.
Предстоит изучить активность этих антител при других болезнях с высокой продукцией ИЛ–6 (множественная миелома, В–клеточная лимфома, рак почки и др.). Возможно, анти–ИЛ–6 антитела могут потенцировать эффективность другой терапии на основе цитокинов: интерферонов, интерлейкина–2, фактора некроза опухоли и т.д.
Заключение
Успешные испытания препаратов направленного действия на основе МКА и низкая токсичность большинства из них позволяют надеяться на скорое появление в клинической практике высокоэффективных препаратов, способных не только увеличить эффективность лечения и продолжительность жизни, но и улучшить качество жизни больных злокачественными новообразованиями.
Литература:
1. Vogel CL., Cobleigh M.A., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of Trastuzumab as a single agent in first–line treatment of HER–2 overexpressing metastatic breast cancer (HER2+/MBC). J Clin Oncol 2002; 3, 719–726.