Канцерогенная теория опухолевого роста.
Канцерогенные факторы отличаются:
1. Мутагенностью — способностью прямо или косвенно влиять на геном кл.→ мутации. Место взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми к-ми - гуанин.
2. Способностью проникать через внешние и внутр. барьеры.
3. Дозированностью действия→ незначит. поврежд. клетки, что позволяет ей выжить.
↓дозы канцерогена позволило установить:
A. Субпороговых канцерогенных доз не существует (обнаруживается канцерогенность очень↓ доз, но при этом↑время образования опухолей).
Б. Действие канцерогенов необратимо.
B. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции.
4. Возможностью создавать условия для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других(этим объясняется существование органотропных канцерогенов)
5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.
6. ↑образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Коканцерогенам -сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов.
Химические канцерогены. В 1775 г. Персиваль Потт описал рак кожи мошонки у трубочистов. В 1916 г. Ишикава и Ямагива впервые вызвали опухоль у животных. Кожа кроликов +каменноуг. смола →рак кожи.
Полициклические ароматические углеводороды. (3,4-бензпирен, 9,10-диметил-1,2-бензантрацен). Оказывают местное канцерогенное действие: при введении п/к→ саркома, на кожу → рак.
Содержатся в дыме и смоле табака, в пережаренном масле, в копченых продуктах,в нефти, битуме, асфальте.
Аминоазосоединения и амины обладают выраженной органотропностью. Диметиламиноазобензол (ДАБ)→ рак печени в 80% случаев независимо от пути введения. Аналогично ортоаминоазотолуол. β-Нафтиламин→ рак мочевого пузыря. Органотропность объясняют образ-ем в органе активных веществ из ↓активных. (β-нафтиламин →2-аминонафтол-1 и 2-нафтилоксиамина).
Нитрозамины: диэтилнитрозамин → рак печени и пищевода, метилнитрозомочевина →опухоли ГМ. Нитрозамины образуются в желудке из нитритов и аминов+HCl.
Гриб Aspergillus flavum синтезирует афлатоксин →опухоли печени в ↓↓дозах. Aspergillus nidulans→стеригматоцистин.
Эндогенный хим.канцерогенез(Шадобад 1937): Путем обработки желчных кислот был получен сильный канцероген — метилхолантрен. → возможна канцерогенность некоторых биологических продуктов. Так, богатая волокнами пища→медленное её прохождение→дегидрирование ЖК→канцерогены→рак толстой и прямой кишки.
Собственные гормоны в ↑ кол-ве и сильнее атакующие орган-мишень, могут вызвать образование опухоли.(После пересадки яичника в селезенку с удалением второго яич-ка пересаженный яич-к постоянно стимулялируется фоллитропином→ в 80%- опухоли).
Физические канцерогены. иониз. радиация, УФ, ↑t, ультразвук, механич(рак кожи большого пальца у закройщиков.)
УФ сильно поглащается ДНК→сшивка пиримидиновых оснований→мутации→гиперкератоз,дисплазии→рак кожи.
Первая эксперимент.радиац. мутация-Мёллер. 1926-получена карцинома мышей от бромида радия.
3%неоплазий-радиационные. Рак рентгенологов, рак легких у горняков.Сочетанное иониз. радиации и хим. канцерогенов в ↓ дозах → необычно ↑ (непропорциональную дозам) индукцию опух.
79 Вирусная теория опухолевого роста:
В 1908 г. Эллерман и Банг впервые вызвали лейкоз у кур с помощью бесклеточного фильтрата из лейкозных лейкоцитов. Шоуп папилломы у кроликов, которые удалось перевить здоровым животным. Биттнер доказал, что в молоке высокораковых мышей имеется фактор, вызывающий у потомства рак молочной железы.
1945 г. Л. А. Зильбер- вирусно-генетическая теория возникн. опух.(принцип пули и мишени: если вир. заканчивает все стадии репликации в кл.- он убивает её→онкогенные вир. не завершают последнюю стадию репл-ии и интегрируются в геном клетки).
Вирусы:
1. РНК- вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме.(вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса).
2. РНК- вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).
3. ДНК- вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток.(вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека). Св-ва типичны для группы, их объединяют под названием papova(papilloma, polioma, vacuolisation).
4. Крупные ДНК- вирусы. (вирус фибромы Шоупа, вирус Яба).
Вир. полиомы может вызывать до 27 типов опухолей в различных тканях у 7 видов млекопитающих. С возрастом чувс-ть к вирусу ↓.
Лимфома Беркитта поражает подчелюстные ЛУ у детей Африки. Такая
Вир. герпеса→ рак шейки матки; вир. гепатита В → гепатоцеллюлярная карцинома, аденовирус→ опухоль эпителия ВДП. Ретровирус лимфомы чел-ка →Т-лимфоцитарный лейкоз.
Онкорнавирусы в ДНК-форме имеются в хр-мах норм. клеток. Они не проявляются, благодаря генам-репрессорам. Воздействие канцерогенов →активация.
Онкогены и опухолеродность вирусов формируются при помощи:
1. Изменения структуры протоонкогенов→ их нерегулируемость - при неполном захвате протоонкогенов вирусами. Проонкогены в геноме клетки представлены интроном и экзоном, в вирусных геномах только экзоны(потеря существенной регуляторной части кл. генов).
2. Супер-инфекция вирусом клеток, ранее зараженных слабым штаммом онкогенного вируса(обмен ген. информации между вир.)→↑онкогенности.
Для встраивания в геном клетки генома онкорнавирусов имеет значение "обратная передача генетической информации". Гершензон (1960) и Темин (1964) показали, что передача наследственной информации возможна не только от ДНК на РНК, но и обратно. Был найден фермент, который по РНК, как по матрице, синтезирует комплементарную ДНК. он назван обратной транскриптазой(РНК-зависимой ДНК-полимеразой). В РНК- содержащих опухолеродных вирусах обнаружена вирусная обратная транскриптаза, а в геномах клеток — ДНК-копии этих вирусов. Профилактика и лечения опухолей, вызываемых онкорнавирусами, путем подавлением обратной транскриптазы.
Онкогеная теория
Обнаружено>50онкогенов. Многие онкогены- активированные и/или мутантные гомологи протоонкогенов. Онкогены способны нарушать регул-е мех-мы. Протоонкогены могут кодировать: ростовые факторы или их рецепторы; пострецепторные передатчики; блокаторы апаптоза. Продукты некоторых онкогенов – гомологи естественных факторов роста: Тромбоцитарный ростовой фактор аутокринно поддерж. рост некот. сарком. Амфигулин-гомолог эпидермального ростового фактора→способствует неоваскуляризации опух. Аутокринный рост.фактор→ пролиферация меланом. Инсулиноподобный фактор роста(ФР) при раке молоч.жел-ы. ФР сосудистого эндотелия. Раковые кл.молоч.и предстат. ж-з→трансформирующий ФР-бета.
Онгобелки-гомологи рецепторов ростовых стимуляторов. Нек.клоны карциномы молоч. ж-зы гиперэкспрессируют рецептор инсулина.В геноме опухолеродных вирусов имеется онкоген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухолевые.
В качестве онкогенов вирусы используют:
1. Факторы роста. Онкоген sis вируса саркомы обезьян оказался аналогом нормального тромбоцитарного фактора роста человека (ТФР), который стимулирует размножение фибробластов. sis является геном, кодирующим β-цепочку ТФР. В отличие от норм. ТФР, который активируется, соединяясь с рецептором на мембране клетки, продукт вирусного онкогена вырабатывается уже в активном состоянии
2. Рецепторы клеточных мембран(продукты вирусных онкогенов SRC вируса саркомы Рауса, erb В-вирусов AEV, вызывающих у птиц саркомы и рак. erb В - аналог клеточного рецептора для эпидермального фактора роста, его внутрикл. частью, по своему действию — протеиновой тирозиновой киназой (присоединяет к тирозиновым остаткам протеинов фосфатные группы, от чего функциональная активность фосфорилированных белков резко меняется).
3. Передатчики сигналов. (ras и РКС).
4. Цитоплазматические и ядерные белки. В ядре обнаружены продукты онкогенов V-myc, V-myb вирусов, вызывающих у птиц миелоидный лейкоз, v-fos вируса остеосарком у мышей; широко распространен онкогенный индуктор Р53.
По биохимической активности продуктов своего синтеза онкогены вирусов и соответствующие им клеточные протоонкогены могут быть разделены на:
1) тирозиновые протеинкиназы: yes, fgr, fps, ros, fms, erbB, ser, abL;
2) серинтреониновые протеинкиназы (фосфорилируют белки по радикалам аминокислот серина и треонина): mos, mil, raf;
3) семейство ras онкогенов, происходящих от факторов роста дрожжей, являются активаторами аденилатциклазы и гуанилатциклазы;
4) индукция деления через ядерные белки: myc, myb, ios;
5) аналоги факторов роста: sis (аналог. ТФР).
myc может выполнять роль промотора, т. е. гена, активирующего работу рядом расположенного гена. Наряду с онкогенами — активаторами клеточного размножения обнаружен ген, который выполняет роль репрессора и останавливает клеточное деление(в кл. сетчатки-его дефект → ретинобластома).
1. Изменения структуры протоонкогенов →их нерегулируемость, происходят при неполном захвате этих протоонкогенов вирусами, при котором совершается отрыв протоонкогена от его собственных регуляторных участков или регуляторных участков других клеточных генов. Вирусн. обрат. транскриптаза допускает ошибки при считывании генома. Точковая мутация в онкогене вируса, вызывавшего доброкач. опухоли, превратила вирус в индуктор злокачественных опухолей.
2. Супер-инфекция вирусом клеток, ранее зараженных слабым штаммом онкогенного вируса(обмен ген. информации между вир.)→↑онкогенности.
Причина возникновения латентного периода – необх-ть выкл. репрессора, подавляющего активность генома; преобладание в начале роста опухоли медленно растущих типов клеток, необходимость промоции скрытых трансформированных клеток.
Антионкогены кодируют антионнопротеины→антагонисты онкобелков, индукторы апаптоза, адгезивные протеины(включают контактное ингибирование).Аденовирус связывает и блокирует атионкогены.