Шестичленні гетероцикли з двома гетероатомами

З цієї групи сполук винятково важливе значення має піримідин, який являє собою безбарвну речовину, добре розчинну у воді. Піримідин у складі своєї молекули містить два атоми азоту, які розміщені один відносно одного в положеннях 1 і 3:

Піримідин – ароматична гетероциклічна сполука з секстетом p-електронів, два з яких є р-електронами атомів азоту.

Піримідин має велике біологічне значення, оскільки бере участь у побудові небілкових компонентів ряду ферментів, вітаміну В₁ а також нуклеїнових кислот – речовин, які відповідають за збереження спадкових ознак і передачу їх за потомством. У складі нуклеїнових кислот піримідин знаходиться у вигляді окси- та амінопохідних – піримідинових основ: цитозину, урацилу і тиміну, які можуть існувати як у лактамній, так і в лактимній формі (лактим-лактамна таутомерія).

Численні лікарські препарати є похідними піримідинів. Так, похідні барбітурової кислоти – барбітурати – використовуються для виготовлення снодійних та заспокійливих лікарських препаратів.

Конденсовані системи гетероциклів. До конденсованих гетероциклів належать такі гетероциклічні системи, які складаються щонайменше з двох гетероциклічних ядер, сполучених між собою кількома спільними для обох ядер атомами. Серед таких сполук особливе місце посідає пурин, відкритий у 1848 р. німецьким хіміком Е. Фішером:

Пурин – ароматична гетероциклічна сполука, молекула якої складається з двох гетероциклів – піримідинового та імідазольного, в яких два атоми вуглецю (С₄ і С₅) є спільними. Делокалізована p-електронна система у його молекулі містить десять спряжених р-електронів (4n + 2, n = 2) два з яких є електронами атома азоту в положенні 9.

Пурин, як і піримідин, має основні властивості і утворює ряд похідних, серед яких слід зазначити аденін (6-амінопурин) і гуанін (2-аміно-6-оксипурин). Аденін і гуанін називають пуриновими основами. Гуанін може існувати в лактамній і лактимній формах (лактам-лактимна таутомерія).

Аденін і гуанін разом з піримідиновими основами цитозином, урацилом, тиміном є обов'язковими складовими частинами нуклеїнових кислот. Поряд з цим аденін бере участь у побудові небілкових компонентів ряду ферментів, а також аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) – переносника енергії в біохімічних реакціях і важливого фосфорилюючого реагенту.

Деякі похідні пурину, наприклад 6-меркаптопурин, який затримує і зменшує ділення клітин, застосовують у медицині для лікування гострих і підгострих лейкозів.

Оксипохідні пурину, такі як: ксантин трапляється в рослинах. Так, він разом з кофеїном міститься в чаї. У тваринних організмах ксантин знаходиться в крові, печінці, сечі; сечова кислота виділяється з сечею людей і деяких тварин. Велике значення в медичній практиці мають метильовані ксантини – теофілін, теобромін і кофеїн:

теофілін	теобромін	кофеїн

Кофеїн збуджує різні відділи центральної нервової системи, підвищує працездатність поперечно-смугастих м'язів, є сильним сечогінним засобом, підвищує збудливість і силу серцевих м'язів. Кофеїн міститься в листках чаю (~5 %), в зернах кофе (~ 1 %).

Теобромін відкрив О.А. Воскресенський у 1842 р. Він міститься в бобах какао (~1,8 %) і в невеликій кількості – в листках чаю. Його застосовують при спазмах судин серця, набряках серцевого і ниркового походження.

Теофілін міститься в листках чаю. Його застосовують як сечогінний препарат.

Антибіотики

Антибіотики – це природні речовини, як правило мікробного, а також рослинного та тваринного походження та продукти їх хімічної модифікації, що здатні в низьких концентраціях (10^-3 – 10^-2 мкг/мл) пригнічувати розвиток бактерій, нижчих грибів, вірусів і клітин злоякісних пухлин. Термін антибіотики був введений З.А.Ваксманом в 1942 р.

Застосування антибіотиків в медицині призвело до знищення епідемій та пандемій таких хвороб як чума та холера, знизило смертність при хірургічних втручаннях та ряді захворювань (менінгіт, сепсис, туберкульоз, пневмонія і т.д).

Насправді, ще Авіценна говорив про те, що пліснява ефективна при лікуванні гнійних захворювань. Проте, Л.Пастеру належить ідея про боротьбу мікроорганізмів. Він довів (1862-1868 р.), що палички сибірської виразки гинуть в присутності мікроорганізмів гниття. І.І. Мечников запропонував концепцію бактеріотерапії, яка полягала в лікуванні молочнокислими бактеріями гнильних процесів у кишківнику. Проте, головна заслуга у відкритті першого антибіотику – пеніциліну (1928 р.) належить британському вченому А.Флемінгу. Він помітив, що плісневий гриб Penicillium notatum викликає лізис колоній Staphylococcus aureus. Подальшим поштовхом для досліджень антибіотиків стала Друга світова війна. Х.Флорі та Е.Чейн (Великобританія) отримали неочищений, що містив 1% антибіотика, високоактивний препарат пеніциліну та провели його широке клінічне дослідження. Пізніше, зусиллями багатьох лабораторій були знайдені більш продуктивні штами P. Notatum, P. Chrysogenum, розроблені методи їх вирощування та виділення. Великий внесок у вивчення антибіотиків зробив З.А.Ваксман – американський мікробіолог та хімік. Він не лише виділив та очистив такі важливі антибіотики як актиноміцин, стрептотрицин, але й розробив методи скрінінга та випробування антибіотиків, які використовувались в подальшому. В 1948-1950 р. було відкрито хлорамфенікол, тетрацикліни, в 1952-1954 р. – ряд полієнових і всі основні макролідні антибіотики. В 60-х роках стали відомі майже всі важливі антибіотики.

В біохімічних дослідженнях основну увагу приділяють вивченню механізмів дії і мікробіологічної інактивації антибіотиків, у зв’язку з все більш широким поширенням резистентних штамів патогенних мікроорганізмів. На основі цих знань хіміки створюють синтетичні або напівсинтетичні аналоги та похідні антибіотиків, що мають більшу активність та стійкість.

За механізмом дії антибіотики поділяють на 4 типи: інгібітори синтезу бактеріальної клітинної стінки; інгібітори рибосомального синтезу білку; інгібітори синтезу нуклеїнових кислот; інгібітори функціонування цитоплазматичної мембрани.

Пеніциліни, цефалоспорини

Пеніциліни мають досить широкий спектр антибактеріальної дії, проявляючи як бактеріостатичну так і бактерицидну активність по відношенню до багатьох грампозитивних мікроорганізмів (стафілококів, пневмококів, стрептококів), деяких грамнегативних коків (гонококів, менінгококів), паличок сибірської виразки, клостридій, спірохет, деяких грибів. Широке медичне використання пеніцилів пов’язане з їх відносно низькою токсичністю для теплокровних, хоча можливі окремі випадки алергічних реакцій, навіть анафілактичний шок.

Молекула пеніциліну містить β-лактам-тіазолідинову біциклічну систему пенаму. Біосинтез пеніцилінів відбувається таким чином: конденсація L-α-аміноадипінової кислоти, L-цистеїну, L-валіну з одночасним обертанням конфігурації останнього утворює трипептид, подальше замикання β-лактамного та тіазолідинового кілець утворює ізопеніцилін N. В результаті гідролізу останнього під дією ферментів утворюється 6-амінопеніциланова кислота. Пряма ферментація останньої в присутності фенілоцтової кислоти приводить до утворення пеніциліну G (бензилпеніциліну), а в присутності феноксиоцтової кислоти утворюється пеніцилін V (феноксиметилпеніцилін).

Пеніциліни – досить не стабільні речовини. Вони розщеплюються в лужному середовищі до біологічно не активних пеніцилінових кислот. Ця ж реакція відбувається при дії β-лактамаз – стійких до пеніцилів штамів мікроорганізмів.

В зв’язку з поширенням резистентних штамів мікроорганізмів пеніциліни G, V в 70-х роках втратили своє значення. Тому шляхом ферментативного та хімічного розкладу були добуті 6-амінопеніциланові кислоти, з яких було отримано значну кількість синтетичних пеніцилінів стійких до β-лактамаз та з більш широким спектром дій.

Практично важливі пеніциліни:

В 1961 р. з екстракту мікроорганізму Cephalosporium acremonium було виділено антибіотик цефалоспорин С.

Цей антибіотик не знайшов широкого використання, але з нього було синтезовано ряд антибіотиків, що проявляли активність по відношенню до резистентних по відношенню до пеніциліну штамів грам позитивних та грам негативних бактерій. Найбільше значення мають цефазолін, цефацетрил, цефаклор.

В 70-х роках з актиноміцетів роду Streptomyces виділено 7-метоксицефалоспорини, цефаміцини, найбільше значення має цефаміцин С та його похідне – цефакситин.

В середині 70-х років в результаті скринінгу суперчутливих штамів Pseudomonas aeruginosa та E.colli було знайдено принципово нові антибіотики. А.Браун виділив клавуланову та оливанову кислоти.

Ці кислоти не є антибіотиками, проте є низькомолекулярними регуляторами.

Механізм дії β-лактамних антибіотиків полягає в пригніченні синтезу бактеріальної клітинної стінки.

6. Алкалоїди – азотовмісні органічні речовини основного характеру, в більшості рослинного походження з гетероциклічною будовою молекул. Мають яскраво виражену фізіологічну дію на організм людини та тварин. У великих дозах є отруйними. Однак у невеликих дозах деякі з них застосовують у медицині як цінні лікувальні препарати (хінін, морфін, кофеїн, стрихнін та ін.). Алкалоїди застосовують також для боротьби з шкідниками сільського господарства, хворобами рослин і побутовими паразитами. За останні роки встановлено, що їх можна використовувати для посилення ростових процесів.

Значний внесок у вивчення алкалоїдів зробив російський вчений О.П.Орєхов. алкалоїдами багаті родини Бобових, Макових, Пасльоновий, Жовтецевих, Лободових, складноцвітих, тощо. Алкалоїди розміщені переважно в певних органах або тканинах, наприклад, алкалоїди опію переважно розміщені в незрілих зернах маку, нікотину – в листі та стовбурах тютюну та махорки. У тканинах рослин алкалоїди найчастіше знаходяться у вигляді солей. Кількісний вміст алкалоїдів у сировині залежить від багатьох факторів: пори року збирання сировини, стадії вегетації рослини, хімічної природи алкалоїду, виду алкалоїдовмісної рослини, способу одержання алкалоїду.

Класифікація та номенклатура.

Алкалоїди класифікують за вмістом в їх молекулах кисню на безкисневі (наприклад, анабазин) і кисневі (наприклад, кофеїн). Іноді їх розрізняють за будовою молекул (наприклад, похідні пурину та піридину), а також за рослинами з яких їх одержують (наприклад, алкалоїди кори хінного дерева).

Алкалоїди найчастіше носять тривіальні назви, наприклад кофеїн, кодеїн, кокаїн, морфін. Дуже рідко їм дають назви за систематичною та раціональною номенклатурою.

Способи одержання. Найчастіше добувають з природної сировини, в якій вони знаходяться у вигляді солей. Безкисневі алкалоїди найчастіше добувають шляхом подрібнення сировини та взаємодії з гашеним вапном. При розкладанні солі утворюється вільний алкалоїд. Потім його піддають перегонці водяною парою, таким чином одержують чистий алкалоїд. Кисневмісні алкалоїди виділяють шляхом екстракції. Сировину подрібнюють, заливають водою, розчин підкислюють сульфатною кислотою. Алкалоїдні солі при цьому переходять у розчин. Після цього додають вапняне молоко, отриманий осад висушують і в подальшому заливають відповідним екстрагентом. Через деякий час алкалоїд екстрагують.

Фізичні властивості. Безкисневі алкалоїди найчастіше це рідини, важко розчинні у воді, леткі і можуть бути виділені з водяною парою. Кисневі алкалоїди – тверді, кристалічні речовини, розчинні в органічних розчинниках та нерозчинні у воді, не леткі.

Хімічні властивості.

1. Реакція з таніном. При взаємодії алкалоїдів та розчину таніну утворюється осад нерозчинної солі. Реакцію використовують при лікуванні отруєнь алкалоїдами. Хворим дають зазвичай міцний чай або ж розчин таніну, що містить дубильні речовини, які зв’язують алкалоїд і перетворюють його в малорозчинну та малотоксичну сполуку. Потім хворому промивають шлунок.

2. Реакція з пікриновою кислотою. При цьому утворюється нерозчинна сполука жовтого кольору.

3. Реакція з фосфорно-вольфрамовою або фосфорно-молібденовою кислотами. При цьому утворюється осад нерозчинних солей жовтого або лимонно-жовтого кольору.

4. Реакція з йодом. Що розчинений в йодиді калію утворює нерозчинну сполуку шоколадно-коричневого кольору.

5. Реакція з мінеральними кислотами. Приводить до утворення забарвлених подвійних нерозчинних солей.

Крім загальних реакцій характерних для всіх алкалоїдів є ще індивідуальні реакції для виявлення кожної групи.

Окремі представники.

Коніїн (2-пропілпіперидин) – безбарвна рідина з неприємним запахом, гостра на смак, погано розчинна у воді, добре – в органічних розчинниках. Міститься в болиголові, головним чином у плодах і насінні.

Нікотин (1-метил-2-піридинпіролідин). Міститься нікотин у листі і насінні різних видів тютюну у вигляді сполуки з яблучною і лимонною кислотами. У вільному стані – безбарвна оліїста рідина з пекучим смаком і характерним неприємним запахом тютюну, летка, легко розчиняється у воді. На повітрі внаслідок окислення він швидко жовтіє.

Нікотин – один з найотруйніших алкалоїдів. Летальна доза для людини становить 40 мг. У курців часто виникає рак верхньої губи та рак легень. Добувають його з відходів тютюнових фабрик. Нікотин дуже токсичний і діє на центральну та периферичну нервову систему, залози внутрішньої секреції, викликає звуження кровоносних судин. Водні екстракти сульфату нікотину (40%), застосовують як інсектицидний засіб для боротьби з комахами (мошки, мідяниці, попелиці) – шкідниками сільського господарства. Є сировиною для синтетичного одержання вітаміну РР. у ветеринарії використовується для лікування шкірно-паразитарних хвороб.

Анабазин (α-піперидин-β-піридил). Вперше добутий О.П. Орєховим з Anabasis aphylla – ежі безлистої. Це ізомер нікотину – безбарвна масляниста рідина, жовтіє на повітрі, добре розчиняється в органічних розчинниках, дуже отруйна (2-3 краплі є летальною дозою для людини). У вигляді анабазин сульфату його застосовують у сільському господарстві як найсильніший інсектицидний засіб для боротьби з шкідниками рослин.

Хінін. З природних сполук, які містять у своїй молекулі хінолінове ядро, найціннішими є хінні алкалоїди, серед яких особливо важливе місце займає хінін. Добувають лише з кори хінного дерева, що росте переважно в Південній Америці. Вперше був виділений у чистому вигляді харківським хіміком І. Гізе. Це тверда, кристалічна речовина, малорозчинна у воді, добре розчинна в етанолі та діетиловому ефірі. Розчин хініну гіркий на смак.

Він є ефективним засобом при лікуванні малярії та використовується як жарознижувальний засіб. У медицині його застосовують у вигляді хлористоводневої або сірчанокислої солей.

Морфін – головний алкалоїд опію (недозрілих плодів снотворного маку, міститься в молочному соці), в якому міститься його близько 10%. Морфін – безбарвна кристалічна речовина, погано розчинна у воді, краще – в органічних розчинниках. Одержують водною екстракцією снотворного маку (головок, соломки, насіння). В медицині та ветеринарії використовують хлористоводневу сіль морфіну як найефективніший знеболюючий та снодійний препарат. Тривале вживання морфіну викликає звикання і призводить до наркоманії. Синтез морфіну здійснений лише в 1952 p.

Кодеїн – білий кристалічний порошок, погано розчинний у холодній воді, краще – у гарячій та органічних розчинниках. Одержують з тієї ж речовини що й морфін. Дія аналогічна з морфіном, крім того використовують як засіб проти кашлю і як анальгезуючий засіб.

Атропін – безбарвна кристалічна речовина, погано розчинна у воді, добре – в органічних розчинниках. Одержують з беладонни, дурману, лободи. Атропін – одна з найсильніших отрут рослинного походження. При отруєнні атропіном збуджується нервова система, виникають галюцинації, настає прострація. При великих дозах настає зупинка дихання. В малих дозах використовують для лікування хвороб очей (розширює зіниці), зменшує пото- та слиновиділення. Травоїдні тварини стійкі до дії атропіну.

Кокаїн – кристалічна речовина, погано розчинна у воді, добре – в органічних розчинниках. Одержують з листя коки, що росте в Південній Америці. В медицині та ветеринарії використовують у вигляді хлористоводневої солі для місцевого знеболювання. Через токсичність його замінюють новокаїном або іншими препаратами. Вживання кокаїну (особливо при курінні) викликає залежність. Загальна дія в малих дозах проявляється в ейфорії, стані подібному до сп’яніння.

Стрихнін – алкалоїд групи індолу. Одержують з насіння блювотного горіха. Використовують в клінічній практиці як тонізуючий засіб, для боротьби з гризунами. Стрихнін – сильно токсичний.

Кофеїн – алкалоїд групи пурину. Виділяють сублімацією кавових бобів, горіхів кола, листя чаю, синтетично – метилюванням ксантину. Кофеїн активно використовують в медицині та ветеринарії. Він звужує судини, підвищує тиск, стимулює серцеву діяльність, збуджує центральну нервову систему, є сечогінним препаратом.

Теобромін – безбарвний кристалічний порошок, мало розчинний у воді, легко розчиняється у розчинах лугів. Одержують сублімацією з бобів какао або листя чаю. Використовують при лікуванні спазмів судин серця, набряків серцевого та ниркового походження, як сечогінний препарат.