Матеріали для самопідготовки студентів.
КАФЕДРА КЛІНІЧНОЇ ІМУНОЛОГІЇ, ГЕНЕТИКИ
ТА МЕДИЧНОЇ БІОЛОГІЇ
М Е Т О Д И Ч Н А Р О З Р О Б К А Л Е К Ц І Ї
ДЛЯ СТУДЕНТІВ І КУРСУ ФАРМАЦЕВТИЧНОГО ФАКУЛЬТЕТУ
НА 2015/2016 НАВЧАЛЬНИЙ РІК
Т Е М А Л Е К Ц І Ї:
“МІНЛИВІСТЬ ЛЮДИНИ ЯК ВЛАСТИВІСТЬ ЖИТТЯ І ГЕНЕТИЧНЕ ЯВИЩЕ”
Текст лекції обговорено та перезатверджено
на методичному засіданні кафедри
від “31” серпня 2015 р. Протокол за № 1.
Завідувач кафедри, З. д. н. т. України,
Лауреат Державної премії України,
д.мед.н., професор
______________________ БАЖОРА Ю. І.
ОДЕСА – 2015
НАУКОВО-МЕТОДИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ ТЕМИ.
ЇЇ АКТУАЛЬНІСТЬ, ПРОФЕСІЙНЕ ЗНАЧЕННЯ.
Навчальний матеріал цієї теми має важливе значеня для наукового розуміння важливого критерію живого – мінливості, оцінки дії гена в різних умовах довкілля, а також його реалізації в різних особин (явища пенетрантності й експресивності) в межах норми реакції організму. Засвоєння механізмів мутацій сприяє розумінню причин розвитку генних і хромосомних спадкових хвороб.
ЦІЛІ ЛЕКЦІЇ.
2.1. НАВЧАЛЬНІ ЦІЛІ:
- Форми мінливості.
- Модифікаційна мінливість. Норма реакції.
- Генотипова (комбінативна та мутаційна) мінливість. Мутагенез.
- Соматичні та генеративні мутації.
- Спонтанні й індуковані мутації.
- Генні та геномні мутації. Хромосомні аберації.
- Спадкові генні та хромосомні хвороби людини.
2.2. ВИХОВНІ ЦІЛІ:
- Вивчення цієї теми сприяє формуванню в студентів-медиків основ професійного мислення.
- Знання механізмів мутацій дає можливість студентам розуміти причини розвитку спадкових генних і хромосомних хвороб людини.
ВНУТРІШНЬО- ТА МІЖДИСЦИПЛІНАРНА ІНТЕГРАЦІЯ.
3.1. ІНТЕГРАЦІЮ ЗАБЕЗПЕЧУЮТЬ:
1. Середня школа:
- Загальна біологія. Модифікації. Норма реакції. Мутації.
3.2. ІНТЕГРАЦІЯ ЗАБЕЗПЕЧУЄТЬСЯ КАФЕДРАМИ:
- гістології, цитології та ембріології;
- мікробіології;
- анатомії людини;
- нормальної фізіології;
- патоморфології;
- патологічної фізіології;
- фармакології;
- госпітальної терапії;
- дитячих хвороб.
ПЛАН І ОРГАНІЗАЦІЙНА СТРУКТУРА ЛЕКЦІЇ.
| №№ | Етапи. Основні питання | Час (хв.) | Оснащення |
| ПІДГОТОВЧИЙ ЕТАП | - | ||
| 1.1 | Організаційні заходи | - | |
| 1.2 | Обґрунтування актуальності теми | - | |
| 1.3 | Постановка навчальних цілей | - | |
| ОСНОВНИЙ ЕТАП | Таблиці: “Модифікаційна мінливість”, “Види генних і геномних мутації, хромосомних аберації” | ||
| 2.1 | Визначення мінливості, її форми | ||
| 2.2 | Характеристика модифікацій | ||
| 2.3 | Норма реакції, її види | ||
| 2.4 | Механізми комбінаторики генів | ||
| 2.5 | Визначення мутації | ||
| 2.6 | Класифікація мутацій | ||
| 2.7 | Мутагені фактори (мутагени) | ||
| 2.8 | Види генних мутацій | ||
| 2.9 | Види хромосомних аберацій | ||
| 2.10 | Види геномних мутацій | ||
| ЗАКЛЮЧНИЙ ЕТАП | - | ||
| 3.1 | Основні висновки зі змісту | - | |
| 3.2 | Відповіді на запитання студентів | - | |
| 3.3 | Завдання для самопідготовки | - | |
| ВСЬОГО | - |
ЗМІСТ ЛЕКЦІЙНОГО МАТЕРІАЛУ.
ТЕКСТ ЛЕКЦІЇ (додається).
МАТЕРІАЛИ АКТИВІЗАЦІЇ СТУДЕНТІВ ПІД ЧАС ЛЕКЦІЇ.
1. Що таке мінливість? Які розрізняють форми мінливості?
2. Що таке норма реакції? Які існують її види?
3. Що таке морфози? Фенокопії? Гетерозис (“гібридна сила”)?
4. Які Ви знаєте показники варіаційної статистики?
5. Які є механізми перекомбінації генів у нащадків?
6. Що таке генні мутації? Наведіть приклади в людини.
7. Що таке хромосомні аберації? Наведіть приклади в людини.
8. Що таке геномні мутації? Наведіть приклади в людини.
9. Що таке соматичні мутації? Генеративні мутації?
10. Що таке спонтанні мутації? Індуковані мутації?
11. Які виділяють мутагенні фактори (мутагени)? Комутагени? Антимутагени? Наведіть приклади.
12. Які Ви знаєте антимутаційні механізми?
МАТЕРІАЛЬНЕ ТА МЕТОДИЧНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ЛЕКЦІЇ.
Навчальне приміщення: лекційна аудиторія № 3 університету.
Обладнання: мультимедійний проектор, кодоскоп.
Ілюстративні матеріали: кодограми, таблиці, рисунки, блок-схеми логічної структури.
МАТЕРІАЛИ ДЛЯ САМОПІДГОТОВКИ СТУДЕНТІВ.
8.1. ЛІТЕРАТУРА З ТЕМИ ЛЕКЦІЇ, ЩО ВИКЛАДАЄТЬСЯ:
1. Медична біологія: Підручник / За ред. В. П. Пішака, Ю. І. Бажори. – Вінниця: Нова книга, 2009. – 608 с.
2. Слюсарєв А. О., Жукова С. В. Біологія: Підручник (Пер. із рос. мови В. О. Мотузного). – К.: Вища школа, 1992. – 422 с.
3. Текст лекції.
4. Методична розробка лекції.
8.2. ПИТАННЯ ДО ЛЕКЦІЇ, ЩО ВИКЛАДАЄТЬСЯ:
- Мінливість.
- Форми мінливості.
- Модифікація.
- Норма реакції, її види.
- Морфози.
- Фенокопії.
- Гетерозис (“гібридна сила”).
- Варіаційний ряд, його показники та статистичні закономірності.
- Комбінативна мінливість, основні механізми її забезпечення.
- Мутація.
- Соматичні та генеративні мутації.
- Спонтанні та індуковані мутації.
- Мутагенні фактори (мутагени), їх класифікація.
- Поняття про комутагени й антимутагени.
- Генні (точкові) мутації, їх види та приклади в людини.
- Хромосомні аберації (мутації), їх види та приклади в людини.
- Геномні мутації, їх види та приклади в людини.
- Антимутаційні механізми.
8.3. ЗАВДАННЯ ДЛЯ САМОСТІЙНОЇ РОБОТИ:
Підгодовувати реферати на теми:
- “Значення модифікаційної мінливості”.
- “Механізми генних, геномних мутацій і хромосомних аберацій”.
8.4. ЛІТЕРАТУРА З ТЕМИ НАСТУПНОЇ ЛЕКЦІЇ:
1. Биология: Учебник. В 2-х томах / Под ред. В. Н. Ярыгина. – М.: Высшая школа, 2001.
2. Пехов А. П. Биология и общая генетика: Учебное пособие. – М.: РУДН, 1994. – 436 с.
8.5. ПИТАННЯ ДО НАСТУПНОЇ ЛЕКЦІЇ:
1. Особливості людини як об’єкта генетичних досліджень.
2. Генеалогічний метод.
3. Близнюковий метод.
4. Цитогенетичні методи.
5. Популяційно-статистичний метод.
6. Біохімічний метод.
7. Молекулярно-генетичні методи.
9. ЛІТЕРАТУРА, ЩО ВИКОРИСТАНА ДЛЯ ПІДГОТОВКИ ЛЕКЦІЇ:
1. Вибрані лекції з медичної біології / За ред. В. О. Корольова, В. М. Яригіна. – К.: Вища школа, 1993. – 176 с.
2. Слюсарев А. А., Жукова С. В. Биология: Учебник. – К.: Высшая школа, 1987. – 416 с.
МІНЛИВІСТЬ ЛЮДИНИ ЯК ВЛАСТИВІСТЬ ЖИТТЯ І ГЕНЕТИЧНЕ ЯВИЩЕ.
Мінливістю називають відмінності між особинами одного виду - предками і нащадками, які виникають внаслідок змін спадкового матеріалу або впливу умов зовнішнього середовища. Мінливість, як і спадковість, властива всій живій природі. Генетична наука розрізняє спадкову і неспадкову мінливість. Спадкова - це здатність до зміни самого генетичного матеріалу, а неспадкова - здатність організмів реагувати на умови зовнішнього середовища, змінюватися в межах норми реакції, заданої генотипом. Спадкова мінливість у свою чергу поділяється на комбінативну і мутаційну. Комбінативна (рекомбінативна) мінливість виникає при гібридизації внаслідок незалежного перекомбінування генів та хромосом. Тут відбувається перекомбінація певних генетичних угруповань без якісної і кількісної зміни генетичного матеріалу. Мутаційна мінливість виникає раптово, в результаті взаємодії організму і середовища, без схрещування. Вона зумовлена якісною зміною генетичного матеріалу, виникненням нових варіантів дискретних одиниць генетичного матеріалу, перш за все нових алелів. Неспадкова (модифікаційна мінливість) - це фенотипова мінливість, яка виникає в процесі індивідуального розвитку організмів і не передається нащадкам. Мінливість забезпечує різноманітність за будовою і фізіологічними функціями організмів. Вона є результатом різних процесів. Деякі з них відбуваються в спадковому матеріалі (генотипі). Інші обмежуються фенотіпом. Кожний організм у процесі розвитку і життя зберігає притаманні виду певні властивості, які контролюються спадковістю. Вона ніби закріплює рівень розвитку, досягнутий видом під дією природного добору. Кожна ознака формується в процесі онтогенезу за дії не одного, а багатьох генів і є результатом численних і складних процесів. Так, колір волосся людини залежить від складу пігменту, кількості його у волоссі, характеру розподілу по довжині волосся тощо. Одним із перших дослідників, що вивчав модифікаційну мінливість, був К. Негелі (1865). Кожний організм розвивається за участі генотипу і під впливом зовнішнього середовища. Спадкові ознаки і властивості проявляються по-різному і залежать від умов, в яких розвиток відбувається. Спадковий матеріал при модифікаційній мінливості змін не зазнає. Зміни ознак і властивостей організму в межах норми реакції, що виникають внаслідок різних умов існування, називаються модифікаціями. Модифікації носять адаптивний (пристосувальний) характер і мають значення для виживання організмів, виконуючи певну роль у збереженні виду. Крім корисних (пристосувальних), зміни бувають і індиферентні. Модифікаційна мінливість - явище масове. Вона торкається не одного, а сукупності об'єктів і тому її ще називають груповою, або визначеною. На розвиток ознаки впливають регуляторні системи організму, в першу чергу, ендокринна система. Такі ознаки в півня, як забарвлення пір'я, величина гребеня та сережок, характер співу і тембр голосу, зумовлені дією статевого гормону тестостерону. Уведення півням жіночих статевих гормонів гальмує ці ознаки. Отже, внутрішнє середовище організму має значний вплив на прояв генів у формі ознак. Не всі ознаки однаковою мірою зазнають модифікаційної мінливості. Під впливом середовища змінюються маса і розміри тіла, розумові здібності, артеріальний тиск. Проте такі ознаки, як морфологічні, - більш стійкі і менше залежать від екзогенних чинників. Модифікаційна мінливість характеризується такими властивостями: 1) неуспадкуванням; 2) груповим характером змін; 3) відповідністю змін щодо дії певного чинника середовища; 4) обумовленими генотипом межами змін (хоча напрямок змін однаковий, ступінь їх прояву в різних організмів неоднаковий). Модифікаційна мінливість - це закономірне біологічне явище, яке постійно супроводжує розмноження організмів. Процес розвитку кожної ознаки або властивостей організму здійснюється на основі генотипу за різних умов середовища. Тому успадкування ознак або властивостей завжди проявляється у формі різних його модифікацій. Модифікаційну мінливість вивчають за допомогою методів математичної статистики. Вона характеризується варіаційним рядом. Середня величина варіаційного ряду нагадує точку його рівноваги. Спадкові властивості організму не можна охарактеризувати однією формою прояву. Особини з однаковим генотипом під впливом різних умов середовища можуть мати різний фенотип. Генотип характеризує норма реакції - діапазон адаптивної мінливості організму в середовищному градієнті. Норма реакції - це спосіб реагування генотипу на зміни довкілля. Наприклад, врожай озимої пшениці 20 ц з 1 га не дає повної уяви, хороший це сорт чи поганий. Якщо такий врожай отримано на бідному ґрунті або в посушливий сезон, то це хороший сорт. Якщо ж така урожайність досягнута за умов достатньої вологи і поживних речовин, то це - низькопродуктивний сорт. Мінливість ознаки під впливом середовища не безмежна. Ступінь прояву ознаки, або межі модифікаційної мінливості, зумовлені генотипом і середовищними чинниками. Розрізняють широку і вузьку норми реакції. Вузька норма реакції властива таким ознакам, як розміри серця або головного мозку, тоді як кількість жиру в організмі людини зазнає змін у широких межах. У вузьких межах коливається будова квітки у рослин, проте значно змінюються розміри листків. Норма реакції генотипу виявляється в процесі модифікаційної мінливості організму. Нормою реакції визначають пристосувальні можливості сортів і ареали, які вони можуть зайняти.
У розвитку одних ознак визначальну роль виконує генотип, а для розвитку інших істотне значення має зовнішнє середовище. Проте, немає таких ознак, які б абсолютно зумовлювалися тільки спадковістю або тільки середовищем. Ознаки, прояв яких залежить від багатьох генів, більшою мірою зазнають впливу екзогенних чинників. Такі ознаки є мультифакторними - за цих умов формування фенотипу відбувається шляхом взаємодії спадковості і середовища, генетичних і негенетичних чинників. У людини такими ознаками є зріст, розумові здібності, артеріальний тиск, поведінкові реакції та ін. Дія будь- якого гена залежить від інших генів та від чинників довкілля. Принцип взаємодії спадковості і середовища лежить в основі розвитку хвороб зі спадковою схильністю, або мультифакторних хвороб. Це велика, клінічно різноманітна група патологічних проявів, але зі схожими генетичними закономірностями розвитку. Це уроджені вади розвитку, серцево-судинні, психічні, злоякісні та Інші хвороби. На відміну від моногенних ознак (хвороб), мультифакторному успадкуванню властива кількісна й якісна неоднорідність. Аналіз такого розподілу показує, що імовірність захворювання серед родичів, яким властива генетична схильність, набагато вища, ніж у загальній популяції. Тобто пенетрантність також буде більшою. Якщо у всіх осіб даного генотипу з'являється очікуваний фенотип, то це вказує на повну пенетрантність. Неповна пенетрантність з'являється у випадку багатьох домінантних алелів і у випадку гомозиготності за рецесивними алелями. Функція пенетрантності виражає імовірність хвороби для кожного генотипу і залежить від таких чинників, як стать, вік, вплив навколишнього середовища й ефекту дії інших генів. Наприклад, ризик захворіти на рак грудної залози у віці 40, 55 і 80 років становить 37, 66 і 85 % відповідно. Сумарна дія генетичних і середовищ них чинників зумовлює явище експресивності - ступеня прояву ознаки або хвороби. У нашому випадку - це крайні варіанти норми, субклінічні та типові форми хвороби. Вирішальним критерієм захворювання є кількісне відхилення у функціях або ознаках, яким властивий широкий розмах мінливості серед населення. Явище взаємодії генів на рівні фенотипу вивчає новий напрямок генетики, який отримав назву функціональна геноміка або протеоміка. При проведенні медико-генетичного консультування слід пам'ятати про можливість виникнення фенокопій - тобто прояву фенотипу, схожого за характерними проявами мутантного гена, викликаного чинниками зовнішнього середовища. Фенотипово однорідні аномалії можуть бути наслідком спадкових або середовищних факторів, які діють на ембріон. Так, уроджене помутніння кришталика може бути спадковим рецесивним захворюванням, результатом інфекції (корової краснухи) або впливом іонізуючого випромінювання в ранній період вагітності. Вживання вагітною синтетичних гормонів, яким властивий маскулінізуючий ефект, може спричинити явище вірилізації плоду жіночої статі (надмірне оволосіння), яке нагадує адреногенітальний синдром. Деякі ліки (талідомід) хімічної природи, які призначалися хворим вагітним, схильні до провокування вад розвитку (атрезія слухового ходу, аплазія променевої кістки, вади розвитку нирок, атрезія дванадцятипалої кишки, вади серця та ін.), які нагадують фенокопії домінантного синдрому Холта - Орама і рецесивної панмієлопатії Фанконі. Хімічні речовини (етанол) порушують генетичні механізми формування систем органів, кінцівок, голови І мозку на пізніх стадіях ембріонального розвитку, спричиняють появу фенокопій, схожих на патологію спадкового генезу. Все це докази взаємодії генетичних і негенетичних чинників у виникненні виродливостей та вад розвитку, зокрема фенокопій. Генотипна мінливість - основа різноманітності живих організмів і головна умова їх здатності до еволюційного розвитку. Механізми генотипної мінливості різноманітні, внаслідок чого розрізняють дві її основні форми: комбінативиу і мутаційну. Комбінативна мінливість - найважливіше джерело безмежно великого спадкового розмаїття, яке спостерігається в живих організмів. В основі комбінативної мінливості є статеве розмноження. Генотип нащадків - це поєднання генів, які властиві батькам. Число генів у кожного організму дуже велике. При статевому розмноженні комбінації генів призводять до формування нового унікального генотипу і фенотипу. Комбінативна мінливість широко розповсюджена у природі. Навіть у мікроорганізмів, які розмножуються нестатевим шляхом, виникли своєрідні механізми (трансформація і трансдукція), що призводять до появи комбінативної мінливості. Все це вказує на велике значення комбінативної мінливості для еволюції та видоутворення.
Не менше значення в еволюції має і мутаційна мінливість. Саме мутаціями зумовлений поліморфізм людських популяцій: різна пігментація шкіри, волосся, колір очей, форма носа, вух, підборіддя тощо. З мутаційною мінливістю пов'язаний процес утворення нових видів, сортів і порід.
| ¥ |
Комбінативною називають мінливість, яка залежить від нерекомбінування алелів у генотипах нащадків порівняно з генотипами батьків, що призводить до появи нових ознак у дітей. На відміну від перерозподілу спадкового матеріалу нерегулярного типу при хромосомних абераціях така рекомбінація в організмів, які розмножуються статевим шляхом, відбувається закономірно. Існує три механізми комбінативної мінливості. Два з них пов'язані з мейозом. Завдяки обміну- генетичним матеріалом між гомологічними хромосомами при кросинговері в профазі мейозу алельний склад хромосом статевих клітин нащадків зазнає змін порівняно з гаметами батьків. Хромосоми, успадковані від обох батьків, у метафазі мейозу, комбінуються в різних поєднаннях. Третій механізм комбінативної мінливості пов'язаний із заплідненням. Внаслідок випадкового підбору гамет, які беруть участь у заплідненні, створюються різноманітні поєднання хромосом з різним набором генів, а відповідно, й алельного складу зигот. Явище комбінативної мінливості пояснює причину поєднання в дітей і онуків ознак родичів по батьківській або материнській лінії. З урахуванням міграційних процесів серед людей зростає кількість шлюбів між нареченими, які походять з віддалених регіонів. Чим більша відстань, тим більша ймовірність того, що гамети будуть відрізнятися за набором генів. Комбінативна мінливість сприяє більшій пристосованості до мінливих умов середовища, підвищує виживання виду. Для розуміння ефекту гетерозису в людини охарактеризуємо гетерозис як біологічне явище. Поняття про гетерозис як прояв гібридної сили введене в науку американським генетиком Шеллом у 1914 році.
Мутаційна мінливість зумовлена як впливом на організм чинників зовнішнього середовища, так і його фізіологічним станом. Частота виникнення мутацій залежить від генотипу організму, фази онтогенезу, статі, стадії гаметогенезу, мітотичного та мейотичного циклів хромосом, хімічної будови окремих ділянок хромосом тощо.
Властивості мутацій: мутації виникають раптово, стрибкоподібно; мутації успадковуються, тобто передаються від покоління до покоління; мутації ненаправлені - зазнавати мутації може будь-який локус, викликаючи зміни як незначних, так і життєво важливих ознак; одні і ті ж мутації можуть виникати повторно; за проявом мутації можуть бути корисними та шкідливими, домінантними і рецесивними.
Класифікація мутацій. Мутації можна об'єднати в групи - класифікувати за характером прояву, за місцем або рівнем їх виникнення. Мутації за характером прояву - бувають домінантними і рецесивними. Більшість із них рецесивні і не проявляються у гетерозигот. Як правило, мутації шкідливі, бо порушують чітко збалансовану систему біохімічних перетворень. Домінантні мутації проявляються зразу у гомо- і гетерозиготного організму, здебільшого такі особини нежиттєздатні і гинуть на ранніх стадіях онтогенезу. Мутації часто знижують життєстійкість або плодючість. Мутації, які різко впливають на життєздатність, частково або повністю зупиняють розвиток, називаються напівлетальними, а несумісні з життям - летальними. У людини до таких мутацій належить рецесивний ген гемофілії. Мутації за місцем виникнення. Мутації, що виникають у соматичних тканинах, отримали назву соматичних мутацій. Соматичні клітини складають популяцію, утворену при безстатевому розмноженні (поділ клітин). Соматичні мутації обумовлюють генотипну різноманітність тканин, часто не передаються по спадковості і обмежені тим індивідуумом, у якому вони виникли. Соматичні мутації виникають у диплоїдних клітинах, тому проявляються тільки за домінантними генами або за рецесивними, але в гомозиготному стані. Термін "мутація" запровадив де Фріз (1901) для характеристики випадкових генетичних змін в Oenotera iamarkiana. Розрізняють спонтанний та індукований мутаційні процеси. Індукований мутаційний процес - це виникнення спадкових змін під впливом направленої дії чинників зовнішнього та внутрішнього середовища. Виникнення мутацій людини виникла мутація, тим більша ділянка соматичних клітин відхиляється від норми. І, навпаки, чим пізніше в процесі розвитку організм зазнає мутаційного впливу, тим менша та ділянка тканини, яка утворюється із мутаційної клітини. Наприклад, забарвлення райдужної оболонки ока — білий або карий сегменти на блакитній радужці - зумовлені соматичною мутацією. Вважають, що наслідком соматичних мутацій є ракове переродження. Злоякісний ріст викликається канцерогенами, серед яких найбільш негативні - проникаюча радіація й активні хімічні сполуки (речовини). І хоча соматичні мутації не успадковуються, вони знижують репродуктивні можливості організму, в якому виникли. Мутації, що виникають в гаметах або в клітинах, з яких вони утворюються, отримали назву генеративних, або термінальних мутацій. Чим раніше в статевих клітинах виникає мутація, тим більшою буде частка статевих клітин, які нестимуть нову мутацію. Верхня межа частки клітин, які будуть містити індуковану або спонтанну мутацію, складає 50 %. Існує думка, що найбільша кількість мутацій у статевих клітинах виникає в овоцитах. Оскільки сперматогонії зазнають постійного поділу, то серед них може відбуватися відбір проти мутацій, які зумовлюють шкідливий ефект, і частота мутацій знижується до часу статевої зрілості. Жінка, навпаки, народжується майже з усіма мутантними змінами, в лінії статевих клітин немає паралельного мітотичного відбору. Овоцити не тільки не зазнають мітозу, вони залишаються малоактивними впродовж десятиліть, доки не стануть яйцеклітинами. За цей період овоцити старіють, стають непропорційно чутливими до спонтанної мутації. На статеві клітини найбільший вплив спричиняють цезій-137, стронцій-90 і вуглець-14. Генеративні мутації при статевому розмноженні передаються наступним поколінням. Домінантні мутації з'являються вже в першому поколінні, а рецесивні - тільки в другому і наступних поколіннях, з переходом у гомозиготний стан.
Мутації за характером зміни спадкового матеріалу:
1. Зміни, зумовлені заміною одного або декількох нуклеотидів у межах одного гена, називають генними, або точковими мутаціями. Вони обумовлюють зміни як у будові білків, так і функціональної активності білкової молекули.
2. Зміни структури хромосом називають хромосомними мутаціями або абераціями. Такі мутації можуть виникнути в результаті втрати частини хромосоми (делеція), подвоєння частини хромосоми (дуплікація), відриву і повороту7 частини хромосоми на 180° (інверсія). Додавання до нормального каріотипу або видалення з нього однієї чи декількох хромосом призводить до гетероплоїдії, або анеуплоїдії. Зміна структури хромосом - це перебудови або аберації. При цьому порушується збалансованість набору генів і нормальний розвиток організму. Як наслідок хромосомного дисбалансу відбувається внутрішньоутробна загибель ембріона або плоду, виникають уроджені вади розвитку. Чим більша кількість хромосомного матеріалу зазнала мутаційного ефекту, тим раніше захворювання з'явиться в онтогенезі і тим вагоміші будуть порушення фізичного і психічного розвитку особини. Характерна риса хромосомного дисбалансу - множинність вад розвитку різних органів і систем. Хромосомні хвороби складають близько 0,5-1 % всіх спадкових хвороб людини. Генні, або точкові, мутації - це результат молекулярних змін на рівні ДНК. У людини вони викликають
генні хвороби. У людини описані наступні види генних мутацій, які призводять до розвитку спадкових хвороб: міссенс, нонсенс, зміщення рамки зчитування, делеції, вставки (інсерції), порушення сплайсингу, збільшення числа (експансії) тринуклеотидних повторів. Мутації ділянок, що не транскрибуються (які визначають амінокислотну послідовність у молекулі білка, що синтезується), призводять до синтезу аномального продукту. Мутації ділянок, що транскрибуються, можуть призвести до зменшення швидкості синтезу білка. Фенотипово генні мутації виявляються на молекулярному, клітинному, тканинному і органному рівнях. Число генних хвороб складає близько 3500-4500. Генні мутації поділяють на односайтові і багатосайтові. Односайтові - це такі, які стосуються змін одного сайту, багатосайтові — охоплюють декілька сайтів генного локусу. Розрізняють генні мутації прямі й обернені. Прямі мутації - це мутації, які інактивують гени дикого типу (гени, які вважаються нормальними, природними на відміну від мутантних) і зумовлюють появу мутантного типу. Обернені мутації, або зворотні, - зміни до висхідної форми від мутантної. Більшість генів стійкі до мутацій, але окремі гени зазнають мутацій досить часто. Соматичні мутації зумовлюють генотипну різноманітність тканин однієї особини і здебільшого не передаються по спадковості при статево важливих ділянок гена, то така мутація призведе до смерті. Так, втрата невеличкої ділянки 21-ї хромосоми в людини викликає тяжке захворювання крові - гострий лейкоз. В окремих випадках відірвана ділянка хромосоми може приєднатися до негомологічної хромосоми
(транслокація), що призведе до нової комбінації генів і зміни їх взаємодії.
3. Зміни кількості хромосом у клітині називають геномними мутаціями. Серед них виділяють анеуплоїдії (гетероплоїдії), тобто зміни числа хромосом, не кратні гаплоїдному набору, серед яких є зменшення числа хромосом - нулі- та моносомії - та збільшення числа хромосом - три-, тетра-, пентасомії тощо; а також поліплоїдії - додавання до нормального каріотипу однієї чи декількох копій гаплоїдного набору хромосом: три-, тетраплоїдії тощо. Внаслідок порушення розходження пари гомологічних хромосом під час мейозу в одній із утворених гамет міститься на одну хромосому менше, а в іншій на одну хромосому більше, ніж за нормального гаплоїдного набору. Злиття такої аномальної гамети з нормальною гаплоїдною гаметою при заплідненні призводить до утворення зиготи з меншою або більшою кількістю хромосом порівняно з диплоїдним набором, характерним для цього виду.
Соматичні мутації - це зміни спадкового характеру в соматичних клітинах, які виникають на різних етапах розвитку особини. Вони часто не передаються по спадковості, а залишаються, доки живе організм, що зазнав мутаційного впливу. Геномні, хромосомні і генні аберації в соматичних клітинах є наслідком дії мутагенних чинників. У людини це етіологічні фактори спадкових хвороб. Захворювання, зумовлені геномними (зміна числа хромосом) і хромосомними (зміна структури хромосом) мутаціями, називаються хромосомними хворобами. Зміна числа хромосом визначається подвоєнням або зменшенням всього набору хромосом. Це призводить до поліплоїдії.
Якщо хромосомна або генна мутації розвиваються після першого мітотичного поділу зиготи, то пошкодження зазнає тільки частина соматичних клітин і індивід буде мозаїчним за даним геном. Таке явище отримало назву мозаїцизм. В одних клітинах буде функціонувати нормальний алель, в інших - мутантний, або патологічний. При цьому, на відміну від летальності, при ураженні всіх клітин, у мозаїчному стані не обов'язково порушується життєдіяльність організму, виникає функціональний мозаїцизм. Якщо мутація домінантна, вона проявиться у відповідних клітинах і призведе до тяжкого захворювання. Якщо мутація в клітинах на ранніх стадіях розвитку зародка рецесивна, то її ефект проявиться тільки у гомозигот. Частота виникнення мозаїчних форм невисока. Соматичний мозаїцизм доведено при 30 генних хворобах (синдром Олпорта, синдром Марфана, туберозний склероз тощо). Соматичний мозаїцизм виявляють при злоякісних новоутвореннях. Явище мозаїцизму може спостерігатися при хромосомній анеуплоїдії - 47, XX (+13) /46, XX або 47, XY (+13) / 46, XY, тобто частина клітин в особини жіночої або чоловічо їстаті містить нормальний набір хромосом (46 XX або 46 XY), а в частини - явище трисомії (47, XX (+13) або 47, XY (+13)). Іноді під час другого мейотичного поділу направляючі тільця не зникають, а зберігаються. Так виникає двоклітинне яйце, яке може бути запліднене X- і Y-сперміями, і виникає рідкісний тип гермафродитизму - мозаїцизм гонад. У суб'єкта міститься оваріальна тканина поряд з тестикулярною, з мозаїцизмом XX- і XY- клітин. Описані випадки мозаїцизму у пацієнтів з хворобою Дауна - 46, XY /47, XY, +21 або 47 XX +21 /46, XX. Патологія може виникнути з трисомної зиготи внаслідок втрати однієї з 21 хромосоми в мітотичному поділі або з нормальної зиготи в результаті мітотичного нерозходження. Наявність у мозаїків клітин з нормальним каріотипом зумовлює кращий психічний розвиток, ніж у хворих при чистій трисомії-21. Сучасні молекулярно-генетичні методи дозволяють діагностувати мозаїцизм на клітинному і тканинному рівнях. Методами аналізу генів людини (визначення групи зчеплення, локалізації гена, його структури, визначення мутації) ідентифіковано генетичну гетерогенність багатьох спадкових хвороб.
Генокопії. За умов виникнення генних мутацій у різних локусах клінічна картина генного спадкового захворювання формується внаслідок порушення різних патогенетичних ланок. При цьому фенотипові ефекти мутацій різних генів об'єднуються в одну групу, тобто до однієї групи входять різні генетичні захворювання (мутації в різних локусах). Такі випадки називають генокопіями.
Кожна з мутацій викликається певною причиною. У більшості випадків ці причини невідомі. Мутації, зумовлені зміною в оточуючому середовищі, називаються спонтанними. Людина зазнавала і зазнає тиску мутацій, які виникають під впливом тих чи інших чинників. Чинники, які здатні проникати в соматичні чи зародкові клітини живих організмів і викликати мутації, отримали назву мутагенів. Для того, щоб агент був мутагеном, він повинен мати певні властивості: легко проникати в клітини організму, зберігати їх життєстійкість, досягати ядра клітини і впливати на хімічну структуру хромосом та процеси, які відбуваються в них. Мутагени можуть бути хімічної, фізичної та біологічної природи. До найбільш активних мутагенів належить іонізуюче випромінення та ультрафіолетові промені. Близько 90 % мутагенів є канцерогенами (здатні викликати злоякісні пухлини). Всі види випромінювання мають високу енергію і у тканинах організму обумовлюють утворення пар іонів. їх ще називають іонізуючим випромінюванням. Ультрафіолетові промені належать до електромагнітних коливань, але іонізації вони не викликають, їх дія на організм пов'язана з утворенням у тканинах збуджених молекул і атомів. Залежно від довжини хвилі УФ-промені мають різну мутагенну активність. Вона найбільша при довжині хвилі 260 нм, оскільки ДНК поглинає саме цю частину спектра УФ. Коротші та довші промені менш активні, проникна активність їхня низька. Для отримання мутацій широкого застосування набули гамма-промені, промені Рентгена і нейтрони. Ці види іонізуючого випромінювання мають винятково високу проникність. Дія радіації на живу істоту визначається дозою випромінювання і дозою енергії, поглинутої тканинами організму. Доза випромінювання вимірюється в рентгенах (Р), а доза поглинутої енергії - в радах. Іонізуюче випромінювання викликає переважно хромосомні перебудови, які супроводжуються різкими змінами структури і функції організму. Більшість їх шкідлива. Хімічних мутагенів надзвичайно багато. Вони можуть впливати на спадковість різних експериментальних об'єктів: фатів, мікробів, рослин, комах, ссавців. Мутагенну активність проявляють чотири умовних групи хімічних факторів зовнішнього середовища: пестициди, промислові отрути, харчові домішки, ліки тощо. Серед хімічних мутагенів до найсильніших відносять: етиленамін, діетилсульфат, диметилсульфат, нітрозоетилсечовину, нітрозометилсечовину, пероксид водню, іприт та ін. їх ще називають супермутагенами, оскільки вони викликають один і той же тип мутацій. Другу групу складають речовини, що близькі за будовою із азотистими основами нуклеїнових кислот і діють на них: 5-бромурацил, 5-фтордіоксіуредин, 5-бромоксіурацил та ін. До третьої групи відносять акридини та їхня похідні (акридиновий жовтий, етидій броміду, профлавін акридинового смарагдового). Вони здатні зміщувати окремі основи ДНК або викликати мутації типу делецій (випадання ділянки ДНК). До четвертої групи входять азотиста кислота, формальдегід, гідроксиламін та ін. Кожний із хімічних мутагенів може викликати як хромосомні розриви, так і генні мутації. Але на відміну від фізичних мутагенів переважно індукують генні мутації, їх дія більш тривала, мутації з'являються не зразу, а через певний час. Характер спадкових змін, викликаних дією хімічних чинників, залежить від дози мутагену. Невеликі концентрації хімічної речовини - мутагену викликають здебільшого дрібні мутації, які торкаються переважно кількісних ознак; із збільшенням дози мутагену зростає ефект мутацій, зумовлений перебудовою хромосом. Хімічні мутагени здатні впливати на спадкову основу як прямо, так і опосередковано.
До хімічних мутагенів можна віднести й деякі лікарські речовини. Лікарські препарати, як хімічні речовини різної структури, є чужорідними для організму людини. Звідси виникає проблема їх мутагенності. Нові і давно відомі лікарські речовини здатні викликати мутації генів у рослин, мікроорганізмів, комах, а також у культурі клітин ссавців і людини. Деякі з лікарських препаратів за величиною мутагенного потенціалу не поступаються іонізуючій радіації. Так, наприклад, всі цитостатичні й антимітотичні препарати, які використовуються для лікування злоякісних пухлин, здатні індукувати генні мутації, хромосомні аномалії й інші біологічні ефекти, характерні для іонізуючого випромінювання. Лікарські препарати можуть викликати широкий спектр мутацій - від точкових до пошкодження всього хромосомного набору. Біологічні мутагени - це віруси, бактерії, найпростіші, гельмінти. Вони спричиняють зміни такого ж характеру, як фізичні та хімічні мутагени.
Моніторинг (від лат. monitor - остерігаючий) генетичний - заходи, спрямовані на відслідковування виникнення і поширення спадкової патології. Це комплексне обстеження певних груп населення, спрямоване на реєстрацію подій генетичного характеру, виявлення нових мутацій (анеуплоїдії і тяжких форм домінантних мутацій), успадкованих від попередніх поколінь.
Комутагени. Комутагени - це речовини, які підвищують ефекти середовищних мутагенів, хоча самі по собі не здатні до мутагенної дії, не мають власної мутагенної активності. Такий ефект мають сполуки природного і штучного походження, неорганічної і органічної природи. Комутагенез - зростання пошкоджу вального ефекту мутагенів під дією немутагенних сполук. Так, аскорбінова кислота (вітамін С) підсилює цитогенетичні ефекти мутагенів, зокрема циклофосфаміду, в культурі лімфоцитів людини: збільшує пошкодження ДНК і т. п. Іншим комутагеном вважається кофеїн, який впливає на спонтанний та індукований мутагенез. Кофеїн збільшує індукцію метотрексатом сестринських хроматидних обмінів, утворення мікроядер тощо.
Комутагенну дію мають деякі фармакологічні засоби. Так, верапаміл та фендилін підсилюють бластогенну дію блеоміцину, пепломіцину. Таким же ефектом володіють нестероїдні протизапальні препарати (лорноксикам, теноксикам та ін). Присутність у середовищі комутагенів може підвищувати негативні ефекти фізичних, хімічних, біологічних, лікарських та інших мутагенів, з якими контактує людина.
Антимутагени. Відомо понад 500 сполук, в яких доведено антимутагенний вплив, - здатність їх до захисту генома від дії мутагенів. Речовини з таким спрямуванням підвищують стійкість клітин до негативного впливу мутагенів, знижують кількість пошкоджених мутагеном клітин. Так, прийом р-каротину (25 мг), вітаміну С (100 мг) і вітаміну Е (280 мг) зменшує спонтанне пошкодження ДНК у лімфоцитах периферичної крові. Поліфенольні антиоксиданти, які містяться у зеленому чаї, значно зменшують частоту сестринських хроматидних обмінів у лімфоцитах периферичної крові людей, які курять.
Мутаційний процес - явище, властиве всій живій природі. Людина не є винятком. Цей процес проходить постійно й інтенсивно на генному, хромосомному та геномному рівнях. Близько 20 % всіх спадкових хвороб у кожному з поколінь після народження - хвороби, зумовлені новими мутаціями, тобто внесок мутацій у спадкову патологію вагомий. Відомо, що індукований мутагенез, зокрема вплив радіації та хімічних мутагенів завдає тільки шкоди, викликає спадкові дефекти. До заходів, спрямованих на запобігання розвитку індукованих мутацій, належить тестування на мутагенність фармацевтичних препаратів, які вже використовуються або плануються до впровадження в клініку. Існують мікробні тест-систем и з використанням мі кросом печінки ссавців. Дослідженню на мутагенність підлягають пестициди, які застосовуються чи плануються до впровадження в сільське господарство. Знижують ризик виникнення мутацій вітаміни С, Е, А, інтерферон, бемитил, томерзол та ін. Механізми дії цих речовин досить складні і передбачають залучення їх у ферментативно-залежний антирадикальний ланцюг і здатність до зв'язування супероксидного аніон-радикалу кисню. Вітамінопрофилактика мутагенезу передбачає призначення вітамінних комплексів різкого кількісного й якісного складу, що призводить до зниження числа пошкоджених мутагеном клітин, зменшує чутливість лімфоцитів до мутагену. Встановлено, що рівень окислювальних ушкоджень ДНК зменшується при споживанні низькокалорійної дієта, багатої на каротиноїди. Доведено, що захисний антимутагенний ефект тих чи інших речовин залежить від часу їх уведення відносно мутагену, від стадії клітинного циклу. Цей ефект специфічний для різних хвороб людини і тому не має універсального характеру. Застосування антимутагенів спрямоване на максимальну стійкість клітин людини та захист її генома від мутагенних впливів.