Препараты гипоталамуса и гипофиза
ЛЕКЦИЯ № 22
Гормональные и антигормональные средства
Классификация
1. Вещества белкового и пептидного строения (гормоны гипоталамуса, гипофиза, паращитовидной и поджелудочной желез, кальцитонин)
2. производные аминокислот (гормоны щитовидной железы)
3. Стероидные соединения (гормоны надпочечников и половых желез)
4. Внутриклеточные (локальные гормоны) – эйкозаноиды – простагландины и простациклины.
Основные механизмы действия гормонов.
Первичное действие гормонов локализуется на уровне цитоплазматических мембран или внутриклеточно.
1. Гормоны из группы белков и пептидов взаимодействуют со специфическими рецепторами, расположенными на наружной поверхности клеточных мембран. Многие рецепторы связаны с аденилатциклазой и с цАМФ. Чаще всего гормоны стимулируют аденилатциклазу и увеличивают образование цАМФ, который активирует протеинкиназы и инициирует каскад внутриклеточных реакций – активирование или ингибирование ферментов, изменение проницаемости мембран, экспрессия генов, синтез РНК, ДНК и белков. Так действуют АКТГ, ТТГ, ГТГ, меланоцитстимулирующие гормоны, паратгормон, кальцитонин, глюкагон.
2. Гормоны могут влиять на захват, высвобождение и внутриклеточное распределение кальция, выполняющего роль вторичного мессенджера.
3. Отдельные гормоны (гормон гипоталамуса, стимулирующий высвобождение ГТГ, вазопрессин) действуют через фосфоинозитидную систему вторичных мессенджеров, увеличивая продукцию инозитолтрифосфата и диацилглицерола.
4. Гормоны могут изменять проницаемость биологических мембран для эндогенных веществ (например, инсулин активирует тирозинкиназу и запускает реакции фосфорилирования, регулирующие активность различных ферментов, в результате усиливается вход глюкозы в клетку).
5. Ряд гормонов (стероиды) действуют внутриклеточно. Они проникают внутрь клетки, образуют комплекс с цитоплазматическим рецептором и транспортируются в ядро клетки, где активируют ДНК, РНК. В результате индуцируется синтез специфических белков, например, альдостерон стимулирует синтез пермеазы, глюкокортикостероиды – белков-липокортинов.
6. Тиреоидные гормоны взаимодействуют с ядерными рецепторами, активируя нуклеиновые кислоты и синтез белков.
Препараты гипоталамуса и гипофиза
Гормоны гипоталамуса
1. Кортиколиберин – стимулирует секрецию АКТГ и бетаэндорфина в передней доле гипофиза. Используют препарат только с диагностической целью для дифференциальной диагностики заболеваний надпочечников или нарушений функций гипофиза.
2. Тиролиберин (синтетический аналог протирелин, рифатироин) – стимулирует секрецию ТТГ и пролактина, может функционировать как нейротрансмиттер ЦНС. Используют с диагностической целью при дисфункциях щитовидной железы, для повышения эффективности радиотерапии йодом при тиреотоксикозе и раке щитовидной железы.
3. Гонадорелин – гормон, контролирует высвобождение ФСГ и ЛГ. Препараты: гонадорелин, гозерелин (золадекс), леупролид, нафарелин (последние более активны и действуют более длительно). Действие этих гормональных препаратов зависит от принципа дозирования. Периодическое, прерывистое в/в введение каждые 4 часа или чаще стимулирует выделение гормонов. Назначение пролонгированных форм и создание стабильной концентрации в крови вызывает десенситизацию гипофизарных рецепторов и подавляет секрецию гонадотропных гормонов, приводит к гормональной кастрации (примерно к 14 дню от начала применения препарата).
Применяют для диагностики и лечения гипогонадизма, а также для подавления секреции гонадотропных гормонов, например, при раке предстательной железы.
4. Соматолиберин (синтетический аналог – серморелин). Стимулирует продукцию и секрецию СТГ в передней доле гипофиза. Используется диагностически для выявления функциональной недостаточности гипоталамуса или гипофиза у низкорослых детей. Активность оценивают по увеличению выделения гормона роста.
5. Соматостатин – гормон, угнетающий высвобождение СТГ и ТТГ (период полураспада 3-5 минут). Угнетает также высвобождение глюкагона и секреторную активность ЖКТ (уменьшает образование гастрина, соляной кислоты, ферментов поджелудочной железы, ВИП), оказывает сосудосуживающее действие. Синтетический аналог октреотид (сандостатин). Действует более длительно – период полураспада – 100 минут, в 45 раз активнее. Используется при акромегалии (опухоли передней доли гипофиза), апудомах (гастринома, глюкагонома, ВИПома), остром панкреатите, при кровотечениях из варикозно расширенных вен пищевода или кровотечениях при ЯБ, для диагностических целей.
6. Пролактолиберин.
7. Пролактостатин – в настоящее время считают, что это дофамин. Он блокирует секрецию пролактина и в меньшей степени СТГ.
8. меланолиберин.
9. Меланостатин.
Гормоны гипофиза
1. АКТГ (кортикотропин – получают из гипофизов убойного скота) – образуется в базофильных клетках передней доли гипофиза, является полипептидом. АКТГ влияет на кору надпочечников, где взаимодействует с циторецептором на поверхности клеточной мембраны и активирует аденилатциклазу, увеличивая цАМФ, который способствует превращению холестерина в кортикостероиды (в основном ГК). Поэтому физиологические эффекты АКТГ соответствуют действию ГК. Не угнетает функцию коры надпочечников, но при длительном применении возможно истощение коры надпочечников и угнетение освобождения кортиколиберина.
Наряду с гормональной активностью обладает свойством нейромедиатора, в том числе памяти и мышления. Фрагмент АКТГ4-10 – семакс используется в качестве ноотропного средства.
Кортикотропин используют с диагностической целью или после длительного применения ГК. Собственные эффекты препарата – улучшение мозгового кровотока и нормализация функциональных взаимоотношений экстрапирамидной системы – применяют при гидроцефалии, эпилепсии, сотрясении мозга.
Существуют синтетические аналоги – тетракозактид (синактен-депо), козинтропин.
Побочные эффекты: отеки, повышение АД, катаболическое действие, бессонница, задержка репарации.
Противопоказания: ГБ, ЯБ, сахарный диабет, ОСН, острый эндокардит.
2. СТГ (соматотропин) – образуется в ацидофильных клетках передней доли гипофиза. СТГ является гормоном роста, стимулирует рост скелета и всего организма в целом. При его недостатке – карликовый рост; при гиперсекреции – гигантизм, акромегалия.
Эффекты СТГ опосредуются соматомединами – инсулиноподобными факторами роста (ИПФР), которые синтезируются в печени. ИПФР стимулируют специфические рецепторы в периферических тканях, что приводит:
А) к активации митоген-активной протеинкиназы
Б) к активации синтеза белка и РНК (анаболическое действие), увеличению роста костной и мышечной ткани, задержке фосфора, кальция и натрия.
Гормон выделен в очищенном виде и получен методом генной инженерии. Синтетический аналог – соматрем.
Применение: гипофизарный нанизм (карликовость, синдром Тернера). Лечение надо начинать как можно раньше, по возможности с 1-2 лет жизни. Дефицит СТГ – увеличение роста ребенка меньше, чем на 4 см за год. Терапия продолжается до закрытия эпифизарных зон роста.
Антагонистом СТГ и пролактина является бромокриптин (парлодел) – агонист дофаминовых Д2-рецепторов. Используется при акромегалии, пролактиномах, гиперпролактинемии (галакторее, бесплодии), для прекращения физиологической лактации. Обладает противопаркинсонической активностью.
3. ТТГ (тиротропин – выделяют из гипофиза крупного скота) – стимулирует секрецию гормонов щитовидной железы. Влияет на поглощение йода щитовидной железой, йодирование тирозина и синтез гормонов, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. ТТГ увеличивает васкуляризацию ЩЖ, вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Используют при недостаточной функции ЩЖ, для дифференциальной диагностики микседемы, при карциноме щитовидной железы.
4. ГТГ – не обладают половой специфичностью.
А) ФСГ стимулирует в яичниках развитие фолликулов и синтез эстрогенов; в семенниках – развитие семенных канальцев и сперматогенез. Препарат – гонадотропин менопаузный (менотропин, пергонал, фоллитропин) используется при гипогонадизме, бесплодии, недоразвитии фолликулов, недостаточности эстрогенов.
Б) Лютеинизирующий гормон (ЛГ)в яичниках способствует овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, стимулирует образование гестагенов и эстрогенов. В семенниках стимулирует развитие интерстициальных клеток Лейдига и выработку тестостерона. Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гормонов. Используют гонадотропин хорионический (прегнил, пролан) при нарушениях менструального цикла, при ановуляторном бесплодии, при гипогонадизме, крипторхизме (задержке яичка в брюшной полости).
Антагонистом ГТГ является даназол (данол) – частичный агонист андроген-, гестаген- и кортикостероидных рецепторов. Стимулируя гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, он подавляет секрецию ГТГ и половых гормонов. Снижает функцию яичников и вызывает атрофию эндометрия в матке и эктопических очагах при эндометриозе; снижает сперматогенез. Используется при эндометриозе, гинекомастии, маточных кровотечениях, преждевременном первичном половом созревании.
В) ЛТГ лактотропный гормон – стимулирует развитие молочных желез и лактацию, увеличивает митогенную активность лимфоцитов. Препарат – лактин, используется для повышения лактации в послеродовом периоде.
Каберголин (достинекс) – селективный агонист Д2-рецепторов, снижает выработку только ЛТГ и прекращает физиологическую лактацию. Используется для лечения бесплодия, для подавления лактации.
Задняя доля гипофиза
В задней доле (нейрогипофиз) содержится 2 гормона – окситоцин и вазопрессин, которые образуются в нейросекреторных клетках гипоталамуса. Освобождение гормонов происходит под влиянием нервных импульсов.
1. Вазопрессин (АДГ). Вызывает вазоконстрикцию (особенно чувствительны коронарные артерии и вены кишечника), оказывает антидиуретическое действие и способствует высвобождению 8-го фактора коагуляции.
Эффекты связаны с влиянием на V-рецепторы: V1-рецепторы сопряжены с фосфоинозитидами, а V2 – c аденилатциклазой.
· Вазопрессин стимулирует V2-рецепторы почек и увеличивает проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубок за счет активации синтеза «водных пор» и ферментов гиалуронатгидролаз, способствует реабсорбции воды и тем самым оказывает антидиуретическое действие.
· Через V2-рецепторы повышает содержание в крови 8 фактора свертывания крови и оказывает гемостатическое действие.
· Стимуляция V1-рецептора тромбоцитов стимулирует агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, что увеличивает тромбообразование.
· Повышение артериального давления (вазопрессивное действие) связано с прямым влиянием на V1А – рецепторы в гладких мышцах артериол и капилляров. Проявляется это только в больших дозах (в сотни раз больше, чем для антидиуретического эффекта), при которых АДГ повышает также тонус кишечника и увеличивает сократительную активность миометрия.
· Возбуждение V1В – рецепторов в передней доле гипофиза – приводит к стимуляции высвобождения кортикотропина и увеличение синтеза гидрокортизона. В ЦНС – нейромедиатор, обладает ноотропным действием.
Лекарственный препарат вазопрессин действует в течение 30 мин – 2 часов. Созданы производные с более высокой антидиуретической активностью и низким возоконстрикторным эффектом – десмопрессин. Препараты с преимущественно вазопрессивным эффектом – фелипрессин, терлипрессин. Питуитрин. Эндоназально – адиурекрин, адиуретин.
Применение: несахарный диабет, ночной энурез, коагулопатии, гемофилия типа А, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, язв желудка и 12-перстной кишки.
2. Окситоцин – основной эффект – стимулирующее влияние на миометрий. Механизм действия: стимулирует специфические рецепторы матки, повышает тонус и сократительную активность миометрия. Плотность рецепторов в миометрии увеличивается с увеличением срока беременности, поэтому особенно чувствителен миометрий к окситоцину в последний период беременности и несколько дней после родов. Под влиянием окситоцина амплитуда и частота сокращений миометрия увеличиваются. В малых дозах вызывает ритмические, а в больших дозах – тонические (спастические) сокращения. Увеличивает секрецию молока, так как повышает высвобождение ЛТГ, способствует его выделению (возбуждает миоэпителиальные элементы молочной железы). Синтетический аналог – дезаминоокситоцин (демокситоцин) действует более длительно, для трансбуккального применения.
Применяется для стимуляции родов, для остановки послеродовых маточных атонических кровотечений, при задержке отделения плаценты, для стимуляции лактации.