Нарушения межклеточных взаимодействий и патология иммунной системы.

Обычной причиной нарушений молекулярных взаимодействий, лежащих в основе кооперации клеток иммунной системы, являются генетические дефекты. Например, отсутствие CD28 приводит к нарушению продукции ИЛ-2. Синдром нарушенной адгезии лейкоцитов клинически проявляется частыми инфекциями, нарушением заживления ран, лабораторно – ослаблением подвижности, хемотаксиса, адгезии лейкоцитов.

Перспективы изучения кооперации клеток в иммунном ответе.

Для оценки распознавательной функции иммунной системы используется только СКЛ, позволяющая исследовать CD8+лимфоциты.

Тесты, позволяющие судить о состоянии активации иммуноцитов, включают:

1. Определение маркеров активации (HLA-DR, CD25, CD71).

2. Измерение цАМФ и других внутриклеточных мессенджеров

Намного проще обстоит дело с тестами, способными дать информацию о пролиферативной активности ИКК.

1. РБТЛ с митогенами (неспецифическими стимуляторами)

2. пролиферативный ответ лимфоцитов на специфические аг (туберкулин и др.).

Оценить способность иммуноцитов к дифференцировке можно по следующим тестам:

1. цитотоксические тесты

2. оценка продукции иммуноглобулинов

3. оценка продукции цитокинов и способности клеток к ответной реакции на них.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ ИММУНИТЕТА

Цитотоксические реакции иммунитета играют важную роль в патогенезе целого ряда заболеваний:

n Аутоиммунных

n Аллергических

n Онкологических

n Инфекционных, вызываемых вирусами, грибами, некоторыми бактериями, паразитами

n При трансплантации органов и тканей

Цитотоксические реакции можно разделить на антигенспецифические и антигеннеспецифические, среди которых выделяют клеточно-опосредованные реакции (цитолиз) и гуморальный цитолиз (антителозависимый и комплементзависимый). В клеточно-опосредованных цитотоксических реакциях ведущую роль играют ЦТЛ, макрофаги, НК-клетки, а также нейтрофилы, эозинофилы.

Механизмы цитотоксического действия этих клеток различны, однако уничтожение агрессивных объектов может быть реализовано в форме внеклеточного, внутриклеточного и контактного цитолиза.

Внеклеточный цитолиз осуществляется секретируемыми бактерицидными продуктами. Внутриклеточный – обеспечивается фагоцитозом и зависит от его эффективности (завершенный, незавершенный). Контактный цитолиз основан на индукции апоптоза или некроза клеток-мишеней.

В последние годы установлено, что в основе цитотоксического действия большинства эффекторных клеток лежит сочетание различных механизмов цитолиза.

Цитолитическое действие ЦТЛ

Зрелые ЦТЛ осуществляют цитотоксическое действие на клетки-мишени двумя способами, вызывая их гибель путем некроза или апоптоза.

Первый связан с нарушениями в мембране или цитоплазме клетки и существенно не затрагивает клеточного ядра.

Цитолитическое действие осуществляется в 3 этапа:

ü специфическое связывание ЦТЛ с клеткой-мишенью. Механическое разобщение взаимодействующих клеток спасает клетку-мишень от лизиса.

ü летальный удар, который предопределяет гибель клетки-мишени; на этом этапе Т-киллеры путем экзоцитоза выделяют содержащиеся в гранулях перфорин и гранзимы

Перфорин образует поры в мембране клетки-мишени, через которые поступают гранзимы (фрагментины), это приводит к повышению проницаемости мембраны, нарушению баланса натрий калиевого насоса и осмотического давления. Это Са 2+ -зависимый этап.

ü третий этап характеризуется увеличением клетки-мишени в объеме, за счет поступления Н2О через поврежденную мембрану, это приводит к разрыву мембраны и гибели клетки путем некроза. Кроме того, следует подчеркнуть, что в цитолизе клеток-мишеней сочетаются проявления некроза и апоптоза.

В реализации апоптоза важную роль играет ФНО, секретируемый ЦТЛ. Первичные изменения при апоптозе связаны с фрагментацией ДНК, разрушением ядра и изменением морфологии клетки, в процессе апоптоза мембрана клетки не повреждается, а клетка превращается в апоптотическое тело, которое затем фагоцитируется.

Процесс апоптоза индуцируется эффекторными молекулами:

гранзимами, которые в свою очередь запускают в клетке-мишени цепочку активации: гранзимы – каспазы – Са, Mg-зависимые эндонуклеазы – апоптоз.

Взаимодействие ФНО с рецептором на клетке-мишени инициирует механизмы апоптоза. После выполнения своей эффекторной функции клетка сохраняется и способна к дальнейшему цитолитическому действию.

Для оценки функциональной активности ЦТЛ используют цитотоксический тест (см. лекция Т-лимфоциты), а также СКЛ.

Рис. 35. Стадии литического цикла