Особенности человека как объекта генетических исследований

С точки зрения приведенных выше характеристик видов, удобных для применения гибридологического метода генетического анализа, человек как вид обладает целым рядом особенностей, не позволяющих применять этот метод для изучения его наследственности и изменчивости. Во-первых, у человека не может быть произведено искусственного направленного скрещивания в интересах исследователя. Во-вторых, низкая плодовитость делает невозможным применение статистического подхода при оценке немногочисленного потомства одной пары родителей. В-третьих, редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25 лет, при значительной продолжительности жизни дает возможность одному исследователю наблюдать не более 3—4 последовательных поколений. Наконец, изучение генетики человека затрудняется наличием в его геноме большого числа групп сцепления генов (23 у женщин и 24 у мужчин), а также высокой степенью фенотипического полиморфизма, связанного с влиянием среды.

Все перечисленные особенности человека делают невозможным применение для изучения его наследственности и изменчивости классического гибридологического метода генетического анализа, с помощью которого были открыты все основные закономерности наследования признаков и установлены законы наследственности. Однако генетиками разработаны приемы, позволяющие изучать наследование и изменчивость признаков у человека, несмотря на перечисленные выше ограничения.

Невозможность направленного скрещивания, проводимого в интересах исследования, и малочисленность потомства, получаемого от каждой родительской пары, компенсируются подбором в популяции семей с интересующим генетика признаком в количестве, достаточном для проведения статистического анализа потомства. Ограниченность числа поколений, которые может наблюдать один генетик, компенсируется возможностью подбора и регистрации последовательных поколений семей с интересующим признаком многими поколениями исследователей. Существенно облегчается генетический анализ у человека благодаря высокой степени изученности его фенотипа методами морфологии, физиологии, биохимии, иммунологии, клиники. Большие перспективы в изучении наследственности и изменчивости у человека открываются в связи с применением ранее используемых и новых методов генетических исследований.

Генные мутации

Генные мутации затрагивают структуру самого гена. Мутации могут изменять участки молекулы ДНК различной длины. Наименьший участок, изменение которого приводит к появлению мутации, назван мутоном. Его может составить только одна пара нуклеотидов. Изменение последовательности нуклеотидов в конечном итоге может вызвать нарушения в программе синтеза белка. Следует помнить, что нарушения в структуре ДНК приводят к мутациям только тогда, когда не осуществляется репарация.

Большинство мутаций, с которыми связана эволюция органического мира - генные. Гены, которые возникли в результате мутации одного локуса, как известно, являются аллельными. Появление мутации для каждого генного локуса - событие довольно редкое. Различные аллели имеют неодинаковую частоту мутирования. Для каждой аллели частота мутирования более или менее постоянна и колеблется в пределах 10-5-10-7. Однако ввиду огромного числа генов у каждого организма мутации довольно часты.

Мутации возникают в любых клетках, поэтому их делят на:

• соматические;
• генеративные.

Биологическое значение их неравноценно и связано с характером размножения организмов. При делении мутировавшей соматической клетки новые свойства передаются ее потомкам.

При половом размножении признаки, появившиеся в результате соматических мутаций, потомкам не передаются и в процессе эволюции никакой роли не играют. Однако в индивидуальном развитии они могут влиять на формирование признака: чем в более ранней стадии развития возникает соматическая мутация, тем больше участок ткани, несущий данную мутацию. Такие особи называются мозаиками.

Если мутация происходит в клетках, из которых развивается гаметы, или в половой клетке, то новый признак проявится в ближайшем или последующих поколениях.

Наблюдения показывают, что многие мутации вредны для организма. Это объясняется тем, что функционирование каждого органа сбалансировано в отношении как других органов, так и внешней среды. Нарушение существующего равновесия обычно ведет к снижению жизнедеятельности или гибели организма. Мутации, снижающие жизнедеятельность, называются семилетальными, или полулетальными. Мутации, не совместимые с жизнью, носят название летальных.

Однако часть мутаций оказывается полезной. Такие мутации являются материалом для прогрессивной эволюции, а также для селекции ценных пород домашних животных и растений.
Мутации делятся на:

• спонтанные;
• индуцированные.

Спонтанными называют мутации, возникшие под влиянием неизвестных природных факторов, чаще всего как результат ошибок при репликации ДНК.

Индуцированные мутации вызываются специальными направленными воздействиями, повышающими мутационный процесс. Факторы, способные индуцировать мутационный эффект, получили название мутагенных.

Важнейшими мутагенными факторами являются:

• некоторые химические соединения
• различные виды излучений внутренней среды, которые могут нарушить гомеостаз
• способны вызвать мутацию и биологические факторы.

Хромосомные мутации

Хромосомные мутации приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом, их также называют хромосомными перестройками, или хромосомными аберрациями. Хромосомные перестройки классифицируются на внутри, межхромосомные перестройки. Среди внутрихромосомных перестроек выделяют:
- дупликации — удвоение, один из участков хромосомы представлен более одного раза;
- делеции — или нехватка, утрачен внутренний участок хромосомы, теломера не затронута;
- инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов. Инвертированный участок может включать (перецентрическая инверсия) или не включать центромеру (парацентрическая инверсия).
Межхромосомные перестройки — транслокации, при которых участок хромосомы перемещается (транслоцируется) на другое место негомологичной хромосомы, попадая при этом в другую группу сцепления.
Выделяют несколько типов транслокаций:
- реципрокные — взаимный обмен участками негомологичных хромосом;
- нереципрокные (транспозиции) — участок хромосомы изменяет свое положение или включается в другую хромосому без взаимного обмена;
- дицентрические (полицентрические) — слияние двух (или более) фрагментов негомологичных хромосом, несущих участки с центромерами;
- центрические (робертсоновские) — происходят при слияниии двух центромер негомологичных акроцентрических хромосом, с образованием одной метаили субметацентрической хромосомы.
Хромосомные мутации могут обладать фенотипическим проявлением. Наиболее известными примерами служат синдром «кошачьего крика» (плач ребенка напоминает мяуканье кошки, но это аномалия не только голосового аппарата, но и нарушение центральной нервной системы), синдактилия (сросшиеся пальцы) и т.д. Синдром «кошачьего крика» возникает при гетерозиготности (гомозиготные делецин обычно детальны) по делеции в коротком плече пятой хромосомы.
Обычно носители данной делении погибают в младенчестве или в раннем детстве. Гетерозиготные делении в других хромосомах человека — 4, 13, 18 также приводят к тяжелым соматическим и умственным расстройствам.
Инверсии меняют последовательность сцепления генов. При перицентрических инверсиях может измениться и конфигурация хромосом, в случае, если инвертированный участок асимметричен относительно центромеры. Видно, что из четырех хромосом, образовавшихся в процессе мейоза, в случае парацентрической инверсии у одной хромосомы отсутствует центромера, другая хромосома содержит две центромеры, две хромосомы остаются нормальными — их кроссинговер не затронул. В случае перицентрической инверсии две хромосомы также остаются незатронутыми, в третьей — некоторые гены утрачены, а в четвертой — дуплицированы. Гетерозиготные по инверсиям организмы часто бывают стерильны, т.к. часть образующихся гамет не способна к образованию жизнеспособных зигот.

Геномные мутации

Главная отличительная черта геномных мутаций связана с нарушением числа хромосом в кариотипе. Эти мутации так же подразделяются на два вида: полиплоидные анеуплоидные.

Полиплоидные мутации ведут к изменению хромосом в кариотипе, которое кратно гаплоидному набору хромосом. Этот синдром впервые был лишь обнаружен в 60-ых годах. Вообще полиплодия характерна в основном для человека, а среди животных встречается крайне редко. При полиплоидии число хромосом в клетке насчитывается по 69 (триплодие) , а иногда и по 92 (тетраплодие) хромосомы. Такое изменение ведет практически к 100 % смерти зародыша. Триплодие имеет не только многочисленные пороки, но и приводит к потере жизнеспособности. Тетраплодие встречается еще реже, но так же зачастую приводит к летальному исходу.

Анеуплоидные же мутации приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, некратное гаплоидному набору. В результате такой мутации возникают осыби с аномальным чилом хромосом. Как и триплодия, анеуплодия часто приводит к смерти еще на ранних этапах развития зародыша. Причиной же таких последствий является утрата целой группы сцепления генов в кариотипе.

В цело же, механизм возникновения геномных мутаций связан с патологией нарушения нормального расхождения хромосом в мейозе, в результате чего образуются аномальные гаметы, что и ведет к мутации. Изменения в организме связаны с присутствием генетически разнородных клеток. Такой процесс называется мозаицизм.Трисомия — наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре — синдрома Эдвардса; по 13-й паре — синдрома Патау).

Моносомия — наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека — по хромосоме X — приводит к развитию синдрома Шерешевского—Тернера (45,Х0).

Генные болезни

Генные болезни – это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

• синтез аномального белка;
• выработка избыточного количества генного продукта;
• отсутствие выработки первичного продукта;
• выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки — лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней – 1 на 10000 - 40000 и далее – низкой.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Классификация.

К генным болезням у человека относятся многочисленные болезни обмена веществ. Они могут быть связаны с нарушением обмена углеводов, липидов, стероидов, пуринов и пиримидинов, билирубина, металлов и др. Пока еще нет единой классификации наследственных болезней обмена веществ.

Болезни аминокислотного обмена. Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

• фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;
• алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;
• глазно-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Нарушения обмена углеводов.

• галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;
• гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и распада гликогена.

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена

• болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;
• болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена

Болезни нарушения обмена соединительной ткани

• синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;
• мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.
• Фибродисплазия - заболевание соединительной ткани,связанное с ее прогрессирующим окостенением в результате мутации в гене ACVR1

Наследственные нарушения циркулирующих белков

• гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Наследственные болезни обмена металлов

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте