Врожденные клеточные механизмы защиты

К клеткам врожденного иммунитета кроме всего прочего относят некоторые разновидности лимфоцитов, а именно γδТ-клетки, NKT-клетки и В1-лимфоциты.

Однако их роль в естественной защите пока изучена недостаточно. Кроме

того, В1-лимфоциты и γδТ-клетки участвуют также в реакциях адаптивно-

го иммунитета. Эти субпопуляции лимфоцитов обычно обозначают как

≪подобные клеткам врожденного иммунитета≫ (innate-like cells). Подробно

γδТ-клетки, NKT-клетки и В1-лимфоциты будут рассмотрены в соответст-

вующих разделах (см. разделы 3.3.1.3, 3.3.2.6, 3.3.2.7, 3.6.4).

Естественные киллеры — довольно крупные (10—12 мкм в диаметре)

лимфоциты с азурофильной зернистостью в цитоплазме. Характерная особенность естественных киллеров, имеющая прямоеотношение к выполнению ими своей основной функции, — наличие цитоплазматических азурофильных гранул.Выделяют 2 субпопуляции NK-клеток, различающиеся соотношением мембранных маркеров и функциями (табл. 2.22): CD56hiCDl6- и CD56loCD16+ клетки. Различия между субпопуляциями NK-клеток связаны не только с особен-

ностями мембранного фенотипа, но и с их функциями. CD59loCD16+ клет-

ки обладают выраженной цитотоксической активностью и относительно

слабо секретируют цитокины, тогда как CD56hiCD16- клетки — активные

продуценты IFNγ и других цитокинов (TNFα и β, GM-CSF, 1L-10), но про-

являют слабую киллерную активность. Наиболее важные функции NK-клеток — цитотоксическая активность

в отношении измененных (трансформированных, инфицированных виру-

сами, подвергшихся действию стресса) клеток организма и секреция цито-

кинов (в первую очередь IFNγ), что играет важную роль в регуляции

иммунных процессов. Эти свойства реализуются за счет поликлонально-

го распознавания маркеров клеточного стресса в сочетании с контролем

≪свой—чужой≫ (по экспрессии клетками-мишенями молекул MHC-I).

Основная функция естественных киллеров — цитолиз клеток, несущих

признаки трансформации, инфицирования или клеточного стресса, при

отсутствии на них собственных молекул MHC-I. В реакции контактного цитолиза выделяют 4 этапа:

— распознавание естественным киллером клетки-мишени и формиро-

вание с ней контакта;

— активация естественных киллеров;

— программирование гибели клеток-мишеней;

— уничтожение клетки-мишени.

Всего контактный цитолиз занимает 1—2 часа.

γδТ
Преимущественная локализация γδТ-клеток в

барьерном эпителии — закономерность, не зависящая от видовой при-

надлежности. γδТ-клетки барьерных тканей преимущественно являются

потомками клеток, заселивших эти ткани в эмбриональном периоде. Об

этом свидетельствует преобладание в них γδТ-клеток с характерным соста-

вом TCR: у человека в коже присутствуют Т-клетки, содержащие в составе

TCR Vγ3, в слизистых оболочках репродуктивного, респираторного трак-

тов и языка — Vγ4, в слизистой оболочке кишечника — Vγ5, во вторичных

лимфоидных органах — Vγ2 и Vγ5.

Показано, что γδТ-клетки выполняют по крайней мере 4 функции:

1) участвуют в формировании 1-й линии иммунной защиты, играя роль

цитотоксических клеток;

2) ограничивают чрезмерно интенсивный иммунный ответ и аутоагрес-

сию, выступая в качестве регуляторных Т-клеток;

3) мигрируя в лимфатические узлы, играют роль АПК (их антигенпре-

зентирующая способность, по полученным in vitro данным, сопостави-

ма с таковой дендритных клеток);

4) в барьерных тканях активно взаимодействуют с эпителиальными

клетками, поддерживая выживаемость и функциональную актив-

ность последних и способствуя регенерации эпителия при его пов-

реждениях.

Дендритные клетки (англ. Dendritic cells, DC) — это гетерогенная популяция антигенпрезентирующих клеток костномозговогопроисхождения.

Для зрелых дендритных клеток характерны 3 фундаментальных свойст-

ва, объединяющие все их разновидности:

— отростчатая, древовидная морфология в тканях и наличие псевдопо-

дий и ворсинок (вуалевые клетки) в циркуляции и культуре клеток;

— высокая экспрессия зрелыми клетками молекул МНС не только I, но и II

класса в сочетании с костимулирующими молекулами (CD80, CD86);

— способность захватывать (путем пиноцитоза и, в меньшей степени,

фагоцитоза) и обрабатывать антиген с последующим его представле-

нием Т-лимфоцитам, что вызывает активацию последних.

Ранее полагали, что поступление антигенов во внутреннюю среду орга-

низма связано исключительно с нарушением целостности барьеров. Однако

недавно было установлено, что чужеродные молекулы и агенты в норме

непрерывно поступают в организм через слизистые оболочки. Их транс-

порт осуществляют специализированные клетки эпителия — М-клетки

(от microfold). М-клетки присутствуют в составе фолликулярного эпите-

лия, который выстилает внутреннюю поверхность слизистой оболочки над

местами расположения лимфоидных фолликулов или пейеровых бляшек

(рис. 3.72). Эти клетки покрывают значительную часть поверхности лим-

фоидных структур слизистых оболочек (около 10% поверхности пейеровых

бляшек). Микроскладки, давшие название этим клеткам, увеличивают

поглощающую поверхность. М-клетки лишены слоя слизи, покрывающего

другие эпителиальные клетки слизистых оболочек. Маркер М-клеток —

рецептор лектина улитки европейской I (Ulex europeus) — UEAR1. Основное

назначение М-клеток состоит в активном транспорте антигенного материала (включая микробные тела) из полости органа в лимфоидные структуры.

Механизм транспорта пока неясен, но он не имеет отношения к МНС-зави-

симому процессингу антигенов. М-клетки имеют форму колокола, вогнутая

часть которого обращена в сторону лимфоидных фолликулов, причем к

М-клеткам непосредственно примыкает купол (dome) пейеровых бляшек

или единичных фолликулов — пространство, в котором расположены Т- и

В-лимфоциты — преимущественно клетки памяти. Несколько глубже в

куполе, наряду с этими клетками, присутствуют макрофаги и дендритные

клетки.

Эфферентный (исполнительный) отдел иммунной системы слизистых

оболочек представлен исключительно диффузной лимфоидной тканью. Ее

состав существенно различается в эпителиальном (собственно слизистом)

и в подслизистом слоях (рис. 3.73). В эпителии клетки эфферентного звена

мукозальной иммунной системы представлены Т-лимфоцитами (внутри-

эпителиальные Т-лимфоциты), состоящими практически исключительно

из клеток памяти или активированных лимфоцитов. Соотношение суб- популяций Т-клеток в этом слое различно в слизистых оболочках разных

трактов и их отделах. Так, в слизистой оболочке тонкой кишки CD8+

Т-клетки преобладают над CD4+ Т-лимфоцитами. Здесь представлена субпо-

пуляция CD8αα+ γδТ-клеток, практически отсутствующая в других органах

и тканях. Во всех отделах слизистых оболочек содержание γδТ-клеток зна-

чительно выше, чем в крови и лимфатических узлах. Особенно много этих

клеток содержится в слизистой оболочке тонкого кишечника (у человека до

10—15%, у мышей до 60—70%), однако обычно численно не превышает содер-

жание αβТ-клеток. Достаточно много (до 5%) Т-клеток эпителиального слоя

слизистых оболочек лишены корецепторов (CD4-CD8-). Допускается, что

определенная часть Т-клеток (особенно CD8αα+γδTCR+ и дваждыотрица-

тельные αβТ-лимфоциты) развивается вне тимуса.

Состав популяции клеток иммунной системы в подслизистом слое более

разнообразен и близок спектру клеток во вторичных лимфоидных органах

и крови. В подслизистом слое присутствуют типичные В- и Т-лимфоциты,

NK-клетки, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы и

тучные клетки. Особенность популяции эффекторных В-лимфоцитов под-

слизистого слоя, а также структурированной лимфоидной ткани слизистых

оболочек — преобладание IgА+-клеток, достаточно редко выявляемых в

лимфатических узлах и селезенке. Соотношение субпопуляций Т-клеток

в подслизистом слое близко к таковому в крови и лимфатических узлах.

Хотя здесь преобладают клетки, ранее контактировавшие с антигеном

(в основном клетки памяти), выявляют и наивные лимфоциты, мигрирую-

щие в эти ткани из кровотока.

В лимфоидной ткани, связанной со слизистыми оболочками, выделяют

структуры и клетки, обеспечивающие афферентное (индуктивное), цент-

ральное и эфферентное (эффекторное) звенья иммунного ответа (рис. 3.129).

Афферентное звено включает клетки и структуры, ответственные за рас-

познавание антигена и восприятие сигнала чужеродности. В условиях

первичного иммунного ответа это исключительно дендритные клетки,

поглощающие антиген и доставляющие его в региональные лимфатические

узлы. При вторичном иммунном ответе эту роль выполняют любые АПК.

Центральное звено представлено фолликулсодержащими структурами сли-

зистой оболочки, в которых происходит предварительная обработка анти-

генного сигнала, и региональными лимфатическими узлами, в которых эта

обработка осуществляется в полном объеме и где образуются эффекторные

клетки и клетки памяти. Эфферентное (эффекторное) звено мукозального

иммунного ответа представлено диффузно распределенными лимфоидны-

ми клетками, включающими все исполнительные субпопуляции клеток —

цитотоксические и хелперные Т-лимфоциты, антигенпродуцирующие клет-

ки (плазмоциты), армированные макрофаги. Цитотоксические Т-лимфоци-

ты локализуются в эпителиальном слое слизистой оболочки, а остальные

эффекторные клетки — в lamina propria.

При поступлении антигена через М-клетки он оказывается в субэпи-

телиальном кармане, под которым локализуются дендритные клетки

(см. рис. 3.72). Они захватывают антиген и получают активационный сигнал

от патогена (через TLR) и цитокинов, вырабатываемых макрофагами.

В результате дендритные клетки поступают в эфферентную лимфу сли-

зистых оболочек и доставляются в лимфатические узлы (см. раздел 3.5.1.1).

При первичном иммунном ответе на антигены, поступившие из лимфо-

идных тканей, ассоциированных со слизистыми оболочками, в лимфати-

ческих узлах реализуются те же события, что и при ответе на антигены,

поступившие из других отделов организма. В Т-зонах лимфатических узлов

дендритные клетки презентируют Т-лимфоцитам антигенный пептид всоставе молекул МНС-II. В результате запускается пролиферация и диф-

ференцировка Т-клеток. В конечном счете в лимфатических узлах CD4+

Т-клетки дифференцируются в хелперы типов Тh1- и Th2-, a CD8+ Т-клетки —

в цитотоксические Т-лимфоциты. Аналогично происходит дифференциров-

ка В-лимфоцитов в плазматические клетки — продуценты антител.

До сих пор не выяснен вопрос о взаимосвязи центральных событий муко-

зального иммуногенеза, осуществляемых в лимфатических узлах и местных

лимфоидных структурах (в частности, в пейеровых бляшках), служащих

более или менее полными аналогами лимфатических узлов. Очевидно, что

часть событий по обработке антигенного сигнала происходит в локаль-

ных лимфоидных образованиях. Однако для формирования полноценного

иммунного ответа требуется участие региональных лимфатических узлов.