Овариально-менструальный цикл. Регуляция овариально-менструального цикла
Овариально-менструальный цикл контролируют гипофизарные гонадотропины — фолликулостимулирующий (ФСГ, фоллитропин) и лютеинизирующий (ЛГ, лютропин). Эту эндокринную функцию передней доли гипофиза регулирует гипоталамический гонадолиберин — люлиберин. В свою очередь гормоны яичника (эстрогены, прогестерон, а также ингибин) вовлечены в регуляцию синтеза и секреции гонадотропинов гипофиза и люлиберина гипоталамуса. Таким образом, циклические изменения яичника и эндометрия — иерархическая (гипоталамус -» гипофиз -» яичники -» матка) и саморегулирующаяся (яичники -» гипоталамус и гипофиз) система, функционирующая в течение репродуктивного периода (от менархе до наступления климактерических изменений — менопаузы).
• Гонадолиберин. Секреция гонадолиберина имеет пульсирующий характер: пики усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут сменяются 1—3-часовыми интервалами относительно низкой секреторной активности. Частоту и амплитуду секреции гонадолиберина регулирует уровень эстрогенов и прогестерона.
• Фолликулярная стадия цикла. Резкое падение содержания эстрогенов и прогестерона в конце каждого цикла (вследствие инволюции менструального жёлтого тела) стимулирует нейросекреторные клетки гипоталамуса к выделению гонадолиберина с пиками усиленной секреции гормона продолжительностью несколько минут с интервалом 1 ч. В первую очередь гормон секретируется из пула, запасённого в гранулах, а затем — тотчас по окончании синтеза. Такой режим секреции гонадолиберина активирует гонадотрофные клетки аденогипофиза.
• Лютеиновая стадия цикла. Жёлтое тело активно продуцирует половые гормоны. На фоне высокого содержания эстрогенов и прогестерона интервал между пиками усиленной секреции гонадолиберина увеличивается до 2—3 ч, что недостаточно для стимуляции секреции гонадотропных гормонов.
Строение яичника.
• Фоллитропин
- Секреция. В фолликулярную стадию (в начале цикла) на фоне пониженного содержания в крови эстрогенов и прогестерона гонадолиберин стимулирует секреторную активность клеток, синтезирующих ФСГ. Эстрогены (с пиком за сутки до овуляции) и ингибин подавляют продукцию ФСГ.
- Мишени фоллитропина — фолликулярные клетки. ФСГ (действуя вместе с эстрадиолом) увеличивает плотность рецепторов фоллитропина в мембране клеток гранулёзы, тем самым усиливая своё действие на мишень.
- Функция. ФСГ стимулирует пролиферацию фолликулярных клеток и рост фолликула. Активирует в клетках ароматазу и усиливает секрецию эстрогенов. Инициирует встраивание рецепторов ЛГ в мембране фолликулярных клеток и секрецию ингибина в конце фолликулярной стадии.
• Лютропин
- Секреция. В конце фолликулярной стадии на фоне высокой концентрации эстрогенов блокируется продукция ФСГ и одновременно стимулируется секреция лютропина. Пик лютропина наблюдается за 12 ч до овуляции. Сигналом для снижения уровня ЛГ является начало секреции клетками гранулёзы прогестерона.
- Мишени. Рецепторы ЛГ имеют клетки theca фолликулов и клетки гранулёзы. После активации фоллитропином в клетках появляются рецепторы лютропина.
- Функция. Лютеинизация фолликулярных клеток и клеток внутренней теки. Стимуляция синтеза андрогенов в клетках theca. Индукция секреции прогестерона клетками гранулёзы. Активация протеолитических ферментов гранулёзы. На пике ЛГ завершается первое деление мейоза.
• Эстрогены и прогестерон
- Секреция эстрогенов клетками гранулёзы постепенно нарастает в фолликулярную стадию и достигает пика за 1 сут до овуляции. Продукция прогестерона начинается в клетках гранулёзы до овуляции; основной источник прогестерона — жёлтое тело. В лютеиновую стадию овариального цикла синтез эстрогенов и прогестерона значительно усиливается.
- Мишени. К половым гормонам чувствительны нейросекреторные клетки гипоталамуса, гонадотрофные клетки, фолликулярные клетки яичника, клетки слизистых оболочек матки, яйцевода, влагалища, альвеолярные клетки молочных желёз.
- Функции. Одновременное повышение содержания в крови прогестерона и эстрогенов увеличивает интервал между фазами усиленной секреции гонадолиберина до 2—3 ч, что блокирует продукцию гонадотропных гормонов, а следовательно, рост и созревание очередного фолликула. При резком снижении содержания в крови половых гормонов пики секреции гонадолиберина разделены одночасовым интервалом. На этом фоне в аденогипофизе активируется секреция ФСГ (начинается фолликулярная стадия цикла). Эстрогены контролируют пролиферативную фазу менструального цикла (восстановление функционального слоя эндометрия), а прогестерон — секреторную фазу (подготовку эндометрия к имплантации). Снижение содержания в крови эстрогенов и прогестерона сопровождается отторжением функционального слоя эндометрия и маточным кровотечением (менструальная фаза). Эстрогены и прогестерон в сочетании с пролактином, хорионическим соматомаммотропином у беременной стимулируют дифференцировку секреторных клеток молочной железы.
К эндокринному бесплодию принято относить нарушения овуляции, что наблюдается в 35-40% случаев женского бесплодия. Как было сказано выше, свидетельством нормального функционирования репродуктивной системы женщины является стабильный менструальный цикл продолжительностью 21-35 дней. Измерение базальной температуры позволяет дополнительно определить длительность созревания доминирующего фолликула, наличие и момент овуляции, длительность и характер функции сканирования желтого
тела. Следует иметь в виду, что определяющим является не абсолютная температура в I и II фазы цикла, а снижение базальной температуры на 0,2—0,3° вдень овуляции. Наличие гипертермической фазы на графике базальной температуры, когда температура повышается на 0,5—0,6° по сравнению с температурой в I фазе, практически совершенно точно свидетельствует о наличии желтого тела, секретируюшего достаточное количество прогестерона, и рецепторной чувствительности к прогестерону терморегулирующего центра гипоталамуса. Не является патологией периодическое отсутствие овуляции, поскольку 10-15% циклов в течение года могут быть ановуляторными, причем продолжительность этих циклов и характер менструаций, как правило, не отличаются от овуляторных.
Отсутствие регулярной овуляции или ее нерегулярность проявляются в первую очередь нарушением ритма менструаций. В таких случаях для облегчения диагностики очень важно аккуратное ведение менструального календаря, который позволяет выделить нарушения менструального цикла по следующим параметрам:
1) интервалы между первыми днями двух последовательных менструальных циклов более 35 дней — олигоменорея, более 6 мес — аменорея;
2) продолжительность менструальных кровянистых выделений более 7 дней - меноррагия;
3) обильные менструальные кровотечения в пределах 7 дней — полименорея;
4) беспорядочные кровянистые выделения - дисфункциональные маточные кровотечения (метроррагия);
5) скудные менструации - опсоменорея;
6) болезненные менструации - дисменорея.
При нарушении ритма менструаций по типу олигоменореи, реже при дисфункциональных маточных кровотечениях и аменорее можно обнаружить регулярные или периодические овуляторные циклы. При дисменорее (болезненные менструации) менструальные циклы практически всегда овуляторные, но у 80-90% этих женщин можно обнаружить те или иные формы генитального эндометриоза (см. ниже). Регулярные двухфазные циклы у женщин с аменореей при наличии болей свидетельствуют о пороках развития матки, ее шейки или влагалища. При первичной аменорее с двухфазным безболезненным циклом, матка, как правило, отсутствует, или матка полностью лишена эндометрия, чаще всего в результате перенесенного в детстве туберкулеза.
Согласно современным представлениям о функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы нарушения созревания яйцеклетки могут быть вызваны следующими причинами: 1) разрыв путей поступления сигналов в центральную нервную систему из яичника или из центральной нервной системы в яичник; 2) влияние на эту связь надпочечниковых или экзогенных стероидов; 3) нарушения функции других эндокринных желез, в первую очередь щитовидной; 4) нарушение синтеза гормонов в самом яичнике.
Наиболее тяжелые нарушения развиваются во внутриутробном периоде. Пороки развития могут быть следствием нарушений пренатальной половой дифференцировки (например, описанные синдромы Клайнфельтера, тестикулярной феминизации).
При синдроме Тернера хромосомный набор 45Х. Отсутствие одной из хромосом приводит к тому, что вместо яичника формируется небольшая полоска соединительной ткани. Но наружные половые органы, матка и маточные трубы развиты правильно, по женскому типу. Девочки, страдающие данным синдромом, имеют низкий рост, крыловидные кожные складки на шее, они страдают аменореей и абсолютно бесплодны, их молочные железы неразвиты или развиты очень слабо. Своевременно начатое гормональное лечение способствует развитию молочных желез и установлению менструального цикла.
Псевдогермафродитизм характеризуется женским хромосомным набором (46ХХ), наличием яичников и нормальных внутренних женских половых органов, однако наружные половые органы, скорее, напоминают мужские. При этом клитор увеличен в большей или меньшей степени, иногда до размеров полового члена, половые губы срастаются, формируя структуру наподобие мошонки. В ряде случаев наружные половые органы настолько напоминают мужские, что при рождении ребенка называют мальчиком. Такие дети развиваются как девочки. Они потенциально способны к оплодотворению, но необходимо лечение и пластика наружных половых органов.
Женский адрогенитальный синдром также характеризуется женским хромосомным набором (46ХХ). Это наследственное заболевание, при котором надпочечники плода женского пола вырабатывают избыточное количество андрогенов. Внутренние половые органы (матка, трубы, влагалище) развиты нормально, но наружные сформированы по мужскому типу: пенисообразный клитор, большие половые губы напоминают мошонку, имеется урогенитальный синус (одно отверстие из мочевого пузыря и матки).
Своевременное лечение, начатое в раннем возрасте, в сочетании с пластической операцией позволяет такому ребенку осознать свою половую принадлежность и в дальнейшем нормально развиваться и жить.
В пубертатном возрасте нарушения овуляции могут быть вызваны различными расстройствами функции гипоталамуса. Синдром Кальмана — это генетически обусловленная недостаточность выработки ГТРГ. Введение экзогенного ГТРГ в пульсирующем режиме способно нормализовать функцию системы гипоталамус—гипофиз—яичники и стимулировать овуляцию, после чего возможна беременность. Учитывая тесную взаимосвязь гипоталамуса с лимбической системой, к нарушениям выработки этого рилизинг-гормона и, как следствие, нарушению овуляции, могут приводить стрессы, тяжелые физические нагрузки, нервная анорексия. Последняя формируется, главным образом, у молодых девушек и женщин, стремящихся путем голодания уменьшить массу тела. Это часто приводит к аменорее, потому что обычно при снижении массы тела до 46 кг и менее практически исчезают запасы жира, необходимые для нормального метаболизма эстрогенов, и репродуктивная функция нарушается. С другой стороны, при избыточной массе тела более чем у половины женщин нарушается функция половой системы - возникает олигоменорея или аменорея, которые сопровождаются уменьшением секреции ФСГ и увеличением секреции ЛГ, усилением внеяичникового метаболизма эстрогенов и андрогенов, что приводит к нарушению овуляции и гирсутизму — росту волос на груди и теле по мужскому типу.
Сходные симптомы наблюдаются при болезни Иценко-Кушинга, которая связана с избыточной продукцией гипоталамусом кортиколиберина, который через аденогипофиз (АКТГ) регулирует функцию коры надпочечников, что приводит к гиперпродукции кортикостероидов и надпочечниковых андрогенов. Последние в жировой ткани превращаются в эстрогены и нарушают обратную регуляцию. Кроме аменореи, ожирения и гирсутизма заболевание проявляется лунообразным лицом, артериальной гипертензией, нарушением толерантности к глюкозе, мышечной слабостью и другими симптомами.
Нарушения цикла могут вызвать аденомы гипофиза. Наиболее часто наблюдаются микропролактиномы, вырабатывающие избыточное количество пролактина. Клинические проявления микропролактином, по-видимому, обусловлены подавлением функции яичников за счет влияния на дофаминовый и опиоидный контроль секреции ЛГ-РГ. Кроме олиго- и аменореи гиперпролактинемия приводит к галакторее - выделениям из сосков, которые наблюдаются у 80% женщин с этим заболеванием. Длительное (до 6 мес) подавление гиперпродукции пролактина препаратами спорыньи, стимулирующими дофаминовые рецепторы (бромкриптин), приводит к восстановлению менструального цикла и возможному наступлению беременности.
Нарушения овуляции наблюдаются также при снижении продукции гипофизом ЛГ и ФСГ. Такие синдромы получили названия гипопитуитаризма, синдрома «пустого турецкого седла». Первый возникает в послеродовой период в результате кровоизлияния в гипофиз при развитии шока во время родов (кровотечение, нефропатии), что встречается не чаще 1% в популяции, но до 40% из числа женщин, перенесших шок. Причины возникновения второго неизвестны. Заболевания характеризуются угнетением функций эндокринных желез (щитовидной, надпочечников и половых). Заместительная терапия кортикостероидами и половыми стероидами позволяет иногда восстановить овуляцию.
Среди нарушений овуляции, обусловленных периферическими эндокринными расстройствами, необходимо отметить синдром поликистозных яичников, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла и синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула.
Синдром поликистозных яичников представляет собой сложный симптомокомплекс, включающий бесплодие, ановуляцию, гирсутизм, нарушение ритма менструаций, часто сопровождаемые ожирением (16-49%), дисфункциональными маточными кровотечениями (6-55%), наличием желтого тела (0-71%). Характерным признаком является значительное (в два раза) увеличение яичника, наличие фолликулярных кист, выстланных клетками теки, и утолщение собственной оболочки яичника. Причины возникновения этого заболевания до конца не установлены, но считается, что к нему имеется наследственная предрасположенность. Оно начинает развиваться с момента наступления половой зрелости и, по-видимому, связано с повышенной чувствительностью коры надпочечников к АКТГ, в результате чего увеличиваются синтез и секреция надпочечникового тестостерона и других андрогенов: дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерон-сульфата, которые на периферии активно превращаются в эстрадиол. Наличие избыточной массы тела усиливает этот процесс.
Постоянное увеличение содержания циркулирующих эстрогенов стимулирует секрецию Л Г гипофизом, в результате чего увеличивается соотношение ЛГ/ФСГ, что вызывает повышение секреции андрогенов яичниками и формирование в них кист. Фолликулы не созревают, происходит их массовая атрезия. Избыток андрогенов стимулирует рост волос на голенях, задних поверхностях бедер, промежности, реже на белой линии живота. Оволосение лица обычно ограничивается кожей верхней губы. Однако степень вирилизации (приобретение мужских черт), выражена существенно меньше, чем при других гиперандрогениях надпочечникового происхождения. Лечение включает антиандрогены для уменьшения оволосения, комбинированные эстрогенгестагенные препараты (оральные контрацептивы) для подавления повышенного уровня гонадотропинов. Такое лечение снижает риск злокачественного перерождения эндометрия, что наблюдается при его гиперстимуляции, характерной для поликистоза яичников. Иногда проводится клиновидная резекция яичников с удалением 2/3 органа. Для стимуляции овуляции используют антиэстрогенные препараты в первую половину цикла, овуляция при этом наступает в 75-80% случаев и в 45-50% удается добиться беременности.
Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, которая, поданным разных авторов, встречается в 3-51% случаев и характеризуется снижением функции желтого тела и недостаточной для подготовки эндометрия матки и труб к оплодотворению и развитию зародыша выработкой прогестерона, что ведет к бесплодию или спонтанным выкидышам в I триместре беременности. Основными симптомами являются скудные кровянистые выделения за 4—5 дней до начала менструации, укорочение гипертермической фазы менструального цикла и уменьшение разницы между базальной температурой до и после овуляции. Возможно несколько причин: 1) снижение синтеза ФСГ в результате стресса, вызванного травмой, высокими физическими нагрузками, тяжелыми заболеваниями или психоэмоциональными факторами; 2) гиперпродукция андрогенов яичникового и/или надпочечникового происхождения; 3) функциональная гиперпролактинемия; 4) затяжной воспалительный процесс придатков матки; 5) недостаточная или избыточная продукция гормонов щитовидной железы. Лечение обычно начинают с заместительной терапии препаратами прогестерона во вторую фазу цикла, а затем применяют традиционные стимуляторы овуляции. У 50% женщин удается добиться беременности.
Синдромлютеинизации неовулырующего фолликула ~ преждевременное превращение фолликула в желтое тело без его овуляции, встречается в 17—31% случаев бесплодия, однако считается, что такая трансформация может происходить не в каждом цикле. Наиболее информативным методом диагностики является УЗИ: медленное постепенное сморщивание фолликула вместо его исчезновения в момент овуляции является эхографическим признаком данного синдрома. Причины такой патологии неизвестны, поэтому не существует и специфического лечения.
В целом эндокринные нарушения разнообразны, их патофизиологические механизмы различны, а эффективность лечения целиком зависит от своевременной постановки диагноза с использованием современных диагностических методов.
В настоящее время существует пять основных методов лечения нарушений овуляции (СметникВ.П., Тумилович Л.Г., 1995):
1) стимуляция овуляции при гиперпролактинемии путем назначения бромкриптина (1,25-2,5 мг/сут); после нормализации уровня пролактина назначают кломифена цитрат, хориогонический и менопаузальный гонадотропи-ны по отдельности или сочетанно;
2) при дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы с ановуляцией, низким уровнем ЛГ, положительным гестагеновым тестом также применяют кломифен и аналоги гонадотропинов;
3) при выпадении отдельных функций гипоталамо-гипофизарной системы с низким уровнем эстрогенов, отрицательным гестагеновым тестом проводят терапию хорионическим и менопаузальным гонадотропинами; при сохраненной реактивности (ответа) гипофиза предпринимают попытку использования ГТРГ;
4) при гиперандрогенемии надпочечникового происхождения назначают кортикостероиды в сочетании с кломифеном, хорионическим или менопаузальным гонад отропином;
5) при яичниковой гиперандрогенемии с высоким уровнем экскреции эстрогенов, ЛГ и поликистозом яичников используют гестагены в сочетании с кломифеном или гонад отропинами, а также ГТРГ и его агонисты, позволяющие стимулировать созревание фолликулов в яичниках.
Анализ результатов лечения эндокринного бесплодия показывает, что овуляция после применения кломифена наблюдается в 70-90% случаев, беременность наступает в 30-40% случаев; в 24-39% беременность прерывается спонтанным абортом. Это свидетельствует о .неблагоприятном влиянии препарата на репродуктивную систему в целом, что, возможно, проявляется в нарушении транспорта яйцеклетки по трубам и сперматозоидов через цервикальный канал, неспособности имплантации эмбриона. При комбинировании кломифена с гонадотропинами суммарный процент беременностей увеличивается до 30— 70%, а частота спонтанных выкидышей снижается до 14% (Ruis Velasco V., Folis J., 1984; и др.). При одновременном назначении кломифена и дексамета-зона в случае гиперандрогении беременность обычно наступает у 40-60% женщин (Овакимян Г.М., 1987). При стимуляции овуляции гонадотропинами частота наступления беременности колеблется от 20 до 45% и увеличивается при одновременном использовании агонистов ГТРГ бусерелина, гозерелина или нафарелина.
Женщины с эндокринными формами бесплодия представляют группу риска развития нежелательных осложнений, таких как гиперстимуляция и поликистоз яичников, неблагоприятное течение и исход беременности и родов, поэтому самолечение и ход беременности должны проводиться под строгим наблюдением врача с обязательными ультразвуковыми и гормональными исследованиями.
