Структура глюкокортикоидного рецептора
ДНК-связывающий домен рецептора состоит из 66-68 АКостатков с 9цистеиновыми остатками. Этот домен для активации транскрипции. Связывание гормона с гормон-связывающим доменом рецептора вызывает конформационные изменения, кот.позволяют связывание с гормон-чувствительным элементом ДНК в области гена-мишени. Важная часть конформационной структуры рецептора представлена так называемыми цинковыми пальцами. Эти цинковые пальцы имеют пальцеподобную форму в результате взаимодействия ионов цинка с остатками цистеина. Эти цинковые пальцывзаимодействуют со сходными комплементарными участками ДНК в области гормон-чувствительного элемента. Регуляторный домен рецептора имеет несколько мест фосфорилирования и вовлечен в активацию комплекса гормон-рецептор. Т.о., он также влияет на транскрипцию генов.
В отсутствие гормона рецепторы связываются через гормон-связывающий домен с другим белком, известным как белок теплового шока 90. Связывание гормона с рецептором высвобождает hsp 90 и способствует взаимодействию с другим гормон-рецепторным комплексом с образованием гомодимера. Образовавшийсягомодимер связывается с гормон-чувствительным элементом ДНК и активирует транскрипцию соответствующих генов.
Метаболиеские эффекты
1)обмен углеводов: -Усиливают глюконеогенез в печени путем:повышения активности и кол-ва фермента глюконеогенеза-фосфоенолпируват-карбоксикиназы; стимуляции высвобождения АК из периф тканей, усиливая катаболизм белков.; -Повыш запасы гликогена в печени, активируя гликогенсинтазу.; - Тормозят потребление и исп-ие глюкозы во внепеченочных тканях. Итог-ГИПЕРГЛИКЕМИЧ эффект
2)обмен липидов: - повыш уровня СЖК в плазме крови и усиление синтеза кетоновых тел; -повышение секреции ЛПОНП из печени в кровь
3)обмен белков и нуклеин кислот: анаболическое действие на обмен б. и НК в печени, и катаболическое-в мышечн,лимфоидной, жировой и костной тканях
2).Гиперфункцияпаращитовидной ж (гиперпаратиреоидизм)
Наиболее частая причина– опухоль паращитовидной железы. Основные проявления:
–гиперкальциемия; – полиурия и жажда, связанные с нефротоксическим действием высоких концентраций кальция, которые уменьшают реабсорбцию воды; – частое образование камней в почках; – кальцификация самой почечной ткани (нефрокальциноз);– деминерализация костей, возникновение патологических переломов, образование кист в костях вследствие высокой активности остеокластов.
Гипофункция (гипопаратиреоидизм)
Причины: ошибочное удаление паращитовидных желез при операции на щитовидной железе или аутоиммунные процессы. Основные симптомы:
– гипокальциемия; – повышение нейромышечной возбудимости, приводящее к развитию приступов тетании, которая проявляется судорожными сокращениями скелетных и гладких мышц. Особенно опасен для больных спазм мышц гортани, приводящий к асфиксии.
БИЛЕТ
Минералокортикоиды
С21-стероиды, необходимы для поддержания уровня Na+ и К+. Самый активный гормон этого класса – альдостерон.Синтез: в кубочковой зоне коры надпочечников из холестерина Основные регуляторы синтеза и секреции – РАС и калий. Мех-м действия: проник в клетку и взаимод с внутриклеточн рецепторами Метабол эф:1) стимулир активн транспорт натрия в дистальных канальцах(повыш активн митохондр ферментов, это способств наработке мол-л АТФ, кот. Нужны для работы натр\калиев насоса)
2)стимулир выделение почками ионов калия
3)влияют на транспорт ионов натрия и калия: потов и слюн железах, слизист кишечн
Механизм действия стероид-тиреоидных гормонов:
1. Стероидные или тиреоидные гормоны диффундируют через клеточную мембрану и связываются или с цитозольным (глюко- и минералокортикоидные гормоны) или с ядерным рецептором (половые и тиреоидные). Это вызывает в рецепторе конформационные изменения, ведущие к раскрытию ДНК-связывающего домена.
2. 2. В ядре комплекс гормон-рецептор (посредством ДНК-связывающего домена рецептора) взаимодействует с особым гормон-чувствительным элементом ДНК. В результате начинается процесс транскрипции, имеющий результатом образование и-РНК.
3. и-РНК подвергается трансляции в цитозоле с образованием специфических белков, которые ответственны за биологические эффекты гормона.
Минералокортикоиды синтезируются в клубочковой зоне коры надпочечников из холестерина.
Транспорт и выведение минералокортикоидов
Альдостерон не имеет специфического транспортного белка и связывается главным образом с альбуминами. Около 50% гормона присутствует в плазме крови в свободной форме, поэтому его метаболическая деградация протекает быстрее, чем глюкокортикоидов, и биологический период полураспада составляет 20 минут. Другой важный минералокортикоид – 11-дезоксикортикостерон – связывается и переносится по крови транскортином.
Основным местом метаболической инактивации минералокортикоидов является печень, где они восстанавливаются до тетрагидропроизводных и конъюгируются с глюкуроновой кислотой.
Образовавшиеся водорастворимые конъюгаты являются биологически неактивными и выводятся из организма с мочой.