Распространение в другие области (метастазирование)

Понимание рака

Инициирование и прогрессия рака зависят и от внешних факторов окружающей среды (табак, химические вещества, радиация и инфекционные агенты) и внутренних факторов клетки (наследуемые мутации, гормоны, иммунное состояние и мутации в процессе метаболизма). Эти факторы могут действовать одновременно или последовательно, приводя к аномальному поведению клеток и избыточной пролиферации. В результате клеточная масса растет и распространяется, изменяя окружающие нормальные ткани (такие как в головном мозге), и может также диссеминировать в другие области организма (метастазирование). Однако, важно помнить, что в наиболее распространенных раковых образованиях необходимы месяцы и годы для аккумуляции этих ДНК мутаций и формирования выявляемого канцера.

Раковые образования возникают приблизительно у одного из каждых 3 индивидуумов. Мутации ДНК в обычных условиях возникают с частотой 1 на каждые 20 миллионов из расчёта на ген на клеточное деление. Среднее количество клеток, формируемых у какого-либо индивидуума в течение средней продолжительности жизни, составляет 10¹⁶ (10 миллионов клеток, замещаемых каждую секунду!). Поэтому было бы логично предположить, что популяции людей в какой-либо точке мире покажут сходную частоту рака. Однако, заболеваемость канцером (количество диагностированных индивидуумов) резко варьируют между странами. Очевидно, некоторые факторы, видимо, вмешиваются с резким увеличением инцидента канцера в некоторых популяциях. Очевидный вывод заключается в том, что предрасполагающие факторы, которые вызывают рак, являются либо наследуемыми, либо средовыми. Это означает, что или определенные популяции несут большое количество генов восприимчивости к канцеру, или окружающая среда, в которой находятся популяции, в значительной степени способствует заболеваемостью раком.

1.4 Причины рака (этиология рака)

Что из двух - гены или окружение - играют доминирующую роль в развитии рака? В то время как гены распределены неравноценно через популяции, они не объясняют различия в раковых заболеваемостях в мире. Это продемонстрировано наиболее показательно на следующем примере. Частота рака желудка в 6-8 раз выше среди японцев по сравнению с американцами. Однако, дети эмигрировавших в Америку японцев имеют заболеваемость раком желудка, сопоставимую с заболеваемостью в американской популяции. Поэтому, риск развития рака видится в значительной степени средовым, составляющем более 90% всех вызванных канцерных образований.

1.4.1 Образ жизни и окружающая среда

Первое известное сообщение, связывающее влияние образа жизни с раком, было сообщение John Hill, английского врача, который замечти связь между раком носа и использованием нюхательного табака. В конце 18-ом столетия, сэр Percival Pott сообщил, что рак мошонки у трубочистов был связан с плохой гигиеной и накоплением вызывающих рак агентов в саже. Датская Гильдия Трубочистов рекомендовала ежедневные ванны, что было наиболее вероятной причиной для драматического снижения заболеваемости раком мошонки в Европе.

В 1950, убедительные эпидемиологические данные показали, что часто курящие люди имеют в 20 раз выше риск развития рака легких по сравнению с некурящими. С тех пор, курение и потребление спирта связывают почти с ~170 000 летальными исходами рака рта и гортани ежегодно в одних только США (Рис. 1.3). Более чем полмиллиона смертельных случаев каждый год, ожидают, будет вызвано ожирением, физической пассивностью, диетой (малое потребление овощей, избыток соли или нитратов связаны с канцером желудка и пищевода, тогда как чрезмерно жирная пища с малым количеством клетчатки связаны с раковыми образованиями кишечника, поджелудочной и молочной желез и простаты).

Фигура 1.3: Процент раковых образований, приписываемых избыточному потреблению спирта и использованию табака.Избыточное потребление спирта связано с раковыми образованиями печени и рта/гортани как у мужчин, так и у женщин. Риск рака молочной железы высок у женщин, которые выпивают больше алкоголя. Курение и использование табака достоверно увеличивает риск рака легких и у мужчин, и у женщин, и также немного выше риск раковых образований рта/гортани. Источник: SEER обзор статистики канцера, НИР, США

Другие раковые образования, вызванные возбудителями инфекции, включая вирусы [вирус гепатита B (HBV), вирус папилломы человека (HPV), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - которые вызывают носоглоточные, цервикальные карциномы и саркому Капоши] и бактерии, такие как Helicobacter pylori (раковые образования желудка). Частота раковых образований кожи (меланомы) повышается, особенно в Австралии, в результате экспозицию высоким уровням ультрафиолетового излучения солнца и популярности соляриев. Однако риск развития этих раковых образований может быть снижен путем изменения образа жизни, использованием вакцин и антибиотиков.

Инициирование и прогрессия рака также являются следствием действия канцер-вызывающих агентов (канцерогенов, мутагенов). Они присутствуют в пище и воде, в воздухе, в химических веществах и солнечном свете, которым экспонируются люди. Поскольку эпителиальные клетки покрывают кожу, выстилают дыхательные пути и пищеварительные тракты, и метаболизируют принятые внутрь канцерогены, не удивительно, что более 90% раковых образований происходят из эпителия ('карциномы'). В менее чем 10% случаев генетическая предрасположенность повышает риск развития рака в более ранние сроки. Например определенные лейкозы детства, ретинальные раковые образования и т.д.

1.4.2 Возраст

Хотя рак может наблюдаться у людей любого возраста, он наиболее распространен среди популяции пожилых (РИС. 1.4). Шестьдесят процентов новых случаев канцера и две трети летальных исходов рака наблюдаются в людей старше 65 лет. Частота распространенных раковых образований (например, молочной железы, колоректального отдела кишечника, простаты и легких) увеличивается с возрастом.

Несколько теорий пытаются объяснить, почему частота рака увеличивается у пожилых: возрастные альтерации иммунной системы (сниженное иммунное наблюдение); аккумуляция случайных генетических мутаций или длительная экспозиция канцерогенов (особенно для колоректального и рака легких); гормональные нарушения или экспозиции; и высокая продолжительность жизни.

Необходимость множественных генетических изменений для развития рака наиболее ярко иллюстрируется пошаговыми генетическими изменениями, которые демонстрируют многие полипы толстого кишечника, прогрессирующие в канцер.

Экспоненциальный рост частоты многих раковых образований с возрастом связан с повышенной восприимчивостью в позднем периоде к канцерогенезу, индуцированному средовыми экспозициями. Экспозиция эстрогена в течение жизни может привести к раку молочной железы или матки; экспозиция тестостерона - к раку простаты. Снижение клеточного иммунитета может также привести к определенным типам рака, которые высоко иммуногены (например, лимфомы, меланомы). Аккумуляция ДНК мутаций должна быть усилена для формирования рака, поэтому чем длинее продолжительность жизни, тем выше риск развития рака.

Рис. 1.4: Возрастная частота и летальность для всех типов раковых образований.Источник: SEER Обзор Статистики Канцера, НИР, США

Распространение в другие области (метастазирование)

Солидные опухоли, как правило, являются частью нормальных тканей, и при оптимальных условиях, могут инвазировать смежные ткани или, поступая в кровеносную систему, колонизировать отдаленные области организма. Эти вторичные опухоли - метастазы- ответственны почти за 90% канцер-ассоциированных летальных исходов. Способность опухолевых клеток инвазировать и метастазировать является завершением шести признаков рака. Метастазы позволяют опухолям выживать и расти в новой среде, где отсутствуют ограничения пространства или питательных веществ. Недавно сформированные вторичные опухоли могут содержать раковые клетки и некоторые нормальные поддерживающие клетки, задействованные из нормальных тканей. Как и любая другая опухоль, метастатические опухоли также показывают нарушения в сигнальной цепи как описано в других 5 признаках.

Однако, метастатические опухоли показывают дополнительные уникальные клеточные черты, которые позволяют им меняться и адаптироваться к их новой среде. Точный механизм инвазии и метастазирования представляет сложный процесс и является субъектом интенсивных исследований, но включает обычную стратегию физического заселения раковых клеток в новую область путем активации внеклеточных протеаз.

Раковые клетки напоминают плохих фокусников, когда дело доходит до инвазии и метастазирования. "Гудини" клеточного мира - лейкоцит иммунной системы. В ответ на инфекцию эти клетки покидают кровеносную систему и направляются в окружающие ткани. Лейкоцитам требуется меньше минуты для "понуждения" эндотелиальных клеток капиллярной стенки к ретракции, позволяя им вступать в ткань для атаки на возбудители инфекции (процесс, названный дипедезисом). Раковые клетки однако полагаются на грубую силу для инвазии в окружающую ткань, главным образом вследствие утраты ими необходимых биохимических механизмов, и им может потребоваться до 24 часов для завершения процесса.

Возрастает ли риск метастазирования с увеличением размера опухоли?

Изучение 1589 пациентов с раком молочной железы (рисунок справа) показывает повышенный риск развития отдаленных метастазов с увеличением грубого объема опухоли. Например, только 22 % женщин с размером опухоли менее 1 см имели метастазы по сравнению с 77 % женщин с опухолями более 10 см. Однако, вопрос, приобретены ли мутации, необходимые для метастазирования, в раннем или позднем периоде канцерной прогрессии, все еще неразрешен.

7.1. Каковы стадии метастазирования?

Миграция раковых клеток от первичной локализации в отдаленную область - сложный биологический процесс, который включает изменения на молекулярном, клеточном и физическом уровне. Коротко, каскад инвазии и метастазирования обычно включает следующие стадии (Рис. 7.1)

1. Локальная инвазия.в этом процессе небольшая in situ опухоль прорывается за барьер базальной мембраны

2. Интравазация.Опухолевые клетки перемещаются через стены капилляров или лимфатических сосудов в кровеносную систему. Это - критический шаг метастатического пути, и включает сложное, морфологическое изменение, лагодаря которому раковая клетка приобретает свойства инвазивности и клеточной подвижности. Это позволяет раковой клетке проложить свой путь через капиллярную стенку в кровеносную систему.

3. Транспорт.Раковые клетки перемещаются с кровью или лимфой, пока не фиксируются на солидной поддерживающей ткани. Хотя и кровь, и лимфа ответственны за транспорт, большинство отдаленных метастазов связаны с кровотоком. На данном этапе, большинство раковых клеток может теряться или разрушаться во враждебном окружении. Однако, выживающие раковые клетки получают доступ к тканям в первом наборе капилляров, с которыми они взаимодействуют (главным образом, благодаря крупным клеткм, блокирующим небольшой пассаж по капиллярам) и формируют микротромбы.

4. Экстравазация.Этот конечный шаг миграции чрезвычайно подобен интравазации, но главное отличие в том, что направление движения полностью обратно. Раковые клетки в микротромбах теперь проталкиваются через капиллярную стенку и напавляются в тканевую среду.

5. Формирование микрометастазов.В процессе экстравазации, раковые клетки начинают реактивировать клеточные пролиферативные пути и формировать небольшую опухолевую массу, которая или развивается в полости капилляра или через стенку сосуда.

6. Колонизация.Это - наиболее сложная стадия, главным образом, поскольку новая среда не всегда может обеспечивать необходимыми для роста факторами выживания и пролиферации. Большинство раковых клеток как правило гибнет или остается в живых в течение длительных периодов как микрометастазы (которые намного труднее обнаружить)

Рис. 7.1. Биологические пути метастазирования рака.

7.2. Ключевые молекулы, вовлеченные в метастазирование

Однако, завершение всех 6 шагов, отмеченных ранее, наблюдается не всегда, и процесс метастазирования высоко неэффективен, с колонизацией как наименее эффективны шагом. Для превращения опухолевой клетки в метастатическую необходимы несколько изменений, разрешающих интра-, экстравазацию и колонизацию. Сложность этого процесса иллюстрируется карциномными клетками. Эти раковые клетки активируют цикл клеточного дифференцирования, названный ЭМТ (эпителиально-мезенхимальный транзит) путем индукции экспрессии нескольких ЭМТ-разрешающих транскрипторных факторов. Это позволяет раковой клетке приобрести характеристики мезенхимальных клеток, такие как инвазивность и подвижность.

Эти изменения в характеристиках включают несколько протеинов, ответственных за тканевую инвазию и распространение, и некоторый из ключевых игроков выделены ниже

a) Одними из наиболее важных протеинов являются межклеточные адгезивные молекулы (CAM), главная роль которых заключается в закреплении клетки в окружающей ткани. Среди CAM, самый распространенный протеин, вовлеченный в метастазирование, - E-кадгерин, найденный во всех эпителиальных клетках. В нормальных клетках E-кадгерин действует как мостик между смежными клетками, устанавливая цитоплазматический контакт и разделяя внутриклеточные сигнальные факторы, ответственные за ингибирование способности к инвазии и метастазированию. Большинство эпителиальных раковых образований демонстрируют утрату E-кадгериновой функции, и эта элиминация играет значительную роль в способности к метастазированию.

b) Другой класс протеинов, вовлеченных в тканевую инвазию, является интегринами, широко распростаненной семьей гетеродимерных трансмембранных адгезивных рецепторов, которые связывают клетки с внеклеточным матриксом. Дополнительно к роли в ангиогенезе они также играют центральную роль в клеточной адгезии и миграции, контроле клеточного дифференцирования, пролиферации и выживания. Изменения в экспрессии интегринов также очевидны в инвазивных и метастатических клетках. Успешная колонизация новых областей (и локальных, и отдаленных) требует адаптации, которая достигается путем изменения субъединиц интегринов, показанные мигрирующими клетками. Например, карциномные клетки облегчают инвазию, предпочтительно экспрессируя интегриновые субъединицы, необходимые для связывания с деградированными внеклеточными протеазами стромальными компонентами.

c) Другая стратегия для успешной колонизации - повышенная экспрессия внеклеточных протеаз (подобных MMP - Matrix MetalloProteinases Матриксные Металлопротеиназы) наряду с уменьшением уровней протеазных ингибиторов. Клетки в строме рядом с раковыми клетками секретируют активные протеазы, которые облегчают инвазию благодаря деградации компонентов внеклеточного матрикса. Это позволяет раковым клеткам мигрировать за границы кровеносного сосуда и через слои нормальных эпителиальных клеток.

Все упомянутые выше протеины являются витальными для инвазивной и метастатической способности. Однако, регулирующие и молекулярные цепи, видимо, отличаются в средах различных тканей, и их точные роли в различных типах опухолей являются высоко вариабельными. Инвазия и метастазирование представляют последнюю большую область для исследования канцера. Вызов заключается в применении нового молекулярного понимания тканевой инвазивности и метастазирования для развития эффективных терапевтических стратегий.

http://cancer-reviews.ru/biology.html