Удаление аммиака из организма. Орнитиновый цикл

Аммиак очень токсичное соединение, особенно для нервных кле­ток. При накоплении его возникает возбуждение нервной системы. По­этому концентрация аммиака в организме должна сохраняться на низком уровне. Уровень аммиака в норме в крови не превышает 1-2 мг/л (это почти в 1000 раз меньше концентрации сахара в крови). На кроликах показано, что концентрация аммиака 50 мг/л является летальной. Таким образом, аммиак должен подвергаться связыванию в тканях с образова­нием нетоксичных соединений, легко выделяемых с мочой.

Аммиак образуется в ходе следующих процессов:

- дезаминирование аминокислот;

- дезаминирование биогенных аминов;

- дезаминирование пуриновых оснований (гуанина и аденина);

- дезаминирование глутамина и аспарагина;

- распад пиримидиновых оснований (урацила, тимина, цитозина). В тканях организма существуют следующие пути обезврежива­ния аммиака:

- образование мочевины (орнитиновый цикл);

- восстановительное аминирование кетокислот;

- образование амидов аминокислот - аспарагина и глутамина;

- образование аммонийных солей.

Главный путь обезвреживания аммиака - синтез мочевины, про­исходящий в печени.

В 1933 году Кребс и Гензелейт установили, что синтез мочевины представляет собой циклический процесс, в котором каталитическую роль играет орнитин. В последующие десятилетия были раскрыты все реакции этого процесса, и он получил название орнитинового цикла, или цикла Кребса-Гензелейта (рис. 39).

Рис. 39. Орнитиновый цикл мочевинобразования

Начальной реакцией этого цикла является синтез высокоэнерге­тического соединения - карбамоилфосфата под действием фермента - карбамоилфосфатсинтетазы:

Карбамоильная группа далее переносится на орнитин с образованием цитруллина; реакцию катализирует орнитин-карбамоилтрансфераза:

Орнитин

Карбамоилфосфат

Цитруллин

Затем цитруллин- реагирует с аспарагиновой кислотой, превра­щаясь в аргининянтарную кислоту при действии аргининосукцинатсинтетазы:

Цитруллин

Аспартат

Аргининосукцинат

Аргининосукцинат под действием аргининосукциназы распадается на аргинин и фумаровую кислоту:

Аргининосукцинат

Аргинин

Фумарат

Далее аргинин гидролизуется аргиназой с образованием моче­вины и орнитина:

Аргинин

Орнитин

Мочевина

Мочевина поступает с током крови а почки и уносится из орга­низма с мочой, а орнитин возвращается в цикл. Реакции орнитинового цикла до стадии образования цитруллина происходят в митохондриях, а последующие стадии - в цитозоле клеток. Если человек в сутки получает 80-100 г белков, то образуется 25-30 г мочевины.

Важным вспомогательным путем связывания аммиака является образование аспарагина и глутамина с участием аспарагинсинтетазы и глутаминсинтетазы соответственно:

аспартат + АТФ + NH₃ = аспарагин + АМФ + Н₄Р₂О₇;

глутамат + АТФ + NH₃ = глутамин + АДФ + H₃PО₄.

Эти процессы активны в нервной и мышечной тканях, в почках, в печени.

Часть аммиака легко связывается с α-кетоглутаровой кислотой, т.е. протекает реакция, обратная окислительному дезаминированию глу­таминовой кислоты:

α-кетоглутарат + NH₃ глутамат + Н₂О

Но вклад этой реакции в обезвреживание аммиака невелик, так как необходимы значительные количества α-кетоглутарата.

Глутамин и в меньшей степени аспарагин считают как бы транс­портной формой аммиака, так как, образуясь в тканях, они с кровью попадают в почки, где подвергаются гидролизу под действием специфиче­ских ферментов - глутаминазы и аспарагиназы:

аспарагин + Н₂О = аспартат + NH₃;

глутамин + H₂O = глутамат + NH₃.

Освободившийся в канальцах почек аммиак нейтрализует кис­лые продукты обмена при ацидозе, защищая тем самым организм от по­тери с мочой ионов Na⁺ и К*. При этом образуются соли аммония:

NH₃ + Н⁺ + СI¯ = NH₄CI,

которые выделяются с мочой.

Синтез аминокислот

В организме может синтезироваться любая из заменимых амино­кислот. При этом исходными веществами при биосинтезе заменимых аминокислот служат метаболиты обмена углеводов.

Установлено, что в живых организмах путем реакций прямого восстановительного аминирования синтезируется три аминокислоты: аланин, аспартат и глутамат из пирувата, оксалоацетата и α-кетоглутарата соответственно:

Пируват

Аланин

Оксалоацета

Аспартат

α-кетоглутарат

Глутамат

Остальные аминокислоты, как правило, получаются в результате реакций трансаминирования вышеназванных аминокислот с соответст­вующими кетокислотами. Поэтому аланин, аспартат и глутамат часто называют первичными, а остальные аминокислоты - вторичными. Пер­вичные аминокислоты могут синтезироваться также и в результате реак­ций трансаминирования:

пируват + глутамин

аланин + α-кетоглутарат

Оксалоацета + глутамат

Аспартат + α-кетоглутарат

Глутамин и аспарагин с участием глутаминсинтетазы и аспарагинсинтетазы синтезируются по уравнениям:

аспартат + АТФ + NH₃ = аспарагин + АМФ + Н₄Р₂О₇

глутамат + АТФ + NH₃ = глутамин + АДФ + Н₃РО₄

Аспарагин синтезируется также из аспартата и глутамина, кото­рый служит донором амидной группы:

аспартат

глутамин

аспарагин

глутамат

Пролин образуется из глутаминовой кислоты:

Глутамат

γ-полуальдегид глутамата

Пролин

Из 3-фосфоглицерата образуется серин, а из серина - глицин. Поэтому общим предшественником для серина и глицина можно считать 3-фосфоглицерат:

серии + ТГФК = глицин + N⁵, N¹⁰-метилен-ТГФК.

(ТГФК - тетрагидрофолиевая кислота)

Из рибозо-5-фосфата образуется гистидин. Первоначально рибозо-5-фосфат превращается в α-5-фосфорибозил-1-дифосфат (ФРДФ)(см. главу 12), который участвует в дальнейших стадиях биосинтеза и гистидина, и пуринов:

рибозо-5-фосфат → ФРДФ → гистидин.

Однако возможности биосинтеза гистидина таким способом ог­раничены, поэтому он является полузаменимой аминокислотой.

Из незаменимой аминокислоты фенилаланина образуется заме­нимая - тирозин. Это процесс катализируется фенилаланингидроксилазой, кофактором которой является дигидробиоптерин, а восстановителем – НАД.Н+Н⁺.

Фенилаланин + НАДФ.Н + Н⁺ + О₂ = тирозин + НАДФ⁺ + Н₂О

Поскольку фенилаланин - незаменимая кислота, то возможности эндогенногосинтеза тирозина ограничены. Метионин (незаменимая ки­слота) может превращаться в цистеин.

Орнитин в животных тканях превращается в аргинин. Однако эта возможность образования аргинина невелика, так как он сам служит субстратом для синтеза мочевины. Поэтому аргинин является полузамени­мой аминокислотой.

Незаменимые аминокислоты, за исключением лизина и треони­на, участвуют в реакциях трансаминирования, следовательно, при нали­чии соответствующих α-кетокислот они тоже могли бы синтезироваться в организме. Незаменимы собственно α-кетокислоты, соответствующие незаменимым аминокислотам. Единственным источником таких α-кетокислот служат незаменимые аминокислоты пищи. Поэтому трансаминирование незаменимых аминокислот служит только этапом их катабо­лизма, а не синтеза, в отличие от заменимых аминокислот, для которых трансаминирование может быть начальной стадией катаболизма или ко­нечной стадией синтеза.