Биосинтез высших жирных кислот

Синтез пальмитиновой кислоты (С16) из Ацетил-КоА.

1) Протекает в цитоплазме клеток печени и жировой ткани.

2) Значение: для синтеза жиров и фосфолипидов.

3) Протекает после приема пищи (в абсорбтивный период).

4) Образуется из ацетил-КоА, полученного из глюкозы (гликолиз → ОДПВК → Ацетил-КоА).

5) В процессе последовательно повторяются 4 реакции:

конденсация → восстановление → дегидратация → восстановление.

В конце каждого цикла ЖК удлиняется на 2 углеродных атома.

Донор 2С – малонил-КоА.

6) В двух реакциях восстановления принимает участие НАДФН+Н⁺ (50% поступает из ПФП, 50% - от МАЛИК-фермента).

7) Только первая реакция протекает непосредственно в цитоплазме (регуляторная).

Остальные 4 циклических – на специальном пальмитатсинтазном комплексе (синтез только пальмитиновой кислоты)

8) Регуляторный фермент функционирует в цитоплазме – Ацетил-КоА-карбоксилаза (АТФ, вит. Н, биотин, IV класс).

Строение пальмитатсинтазного комплекса

Пальмитатсинтаза – фермент, состоящий из 2 субъединиц.

Каждая состоит из одной ппц, на которой есть 7 активных центров.

Каждый активный центр катализирует свою реакцию.

В каждой ппц находится ацилпереносящий белок (АПБ), на котором проходит синтез (содержит фосфопантетонат).

В каждой субъединице есть HS-группа. В одной HS-группа принадлежит цистеину, в другой – фосфопантотеновой кислоте.

Механизм

1) Ацетил-Коа, полученный из углеводов, не может выйти в цитоплазму, где протекает синтез ЖК. Он выходит через первую реакцию ЦТК – образование цитрата.

2) В цитоплазме цитрат распадается на Ацетил-Коа и оксалоацетат.

3) Оксалоацетат → малат (реакция ЦТК в обратном направлении).

4) Малат → пируват, который используется в ОДПВК.

5) Ацетил-КоА → синтез ЖК.

6) Ацетил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы превращается в малонил-КоА.

Активирование фермента ацетил-КоА-карбоксилазы:

а) путем усиления синтеза субъединиц под действием инсулина – три тетрамера синтезируются отдельно

б) под действием цитрата три тетрамера объединяются, и фермент активируется

в) в период голодания глюкагон ингибирует фермент (путем фосфорилирования), синтез жиров не происходит

7) один ацетил КоА из цитоплазмы перемещается на HS-группу (от цистеина) пальмитат-синтазы; один малонил-КоА – на HS-группу второй субъединицы. Далее на пальмитат синтазе происходят:

8) их конденсация (ацетил КоА и малонил-КоА)

9) восстановление (донор – НАДФН+Н⁺ из ПФП)

10) дегидротация

11) восстановление (донор – НАДФН+Н⁺ от МАЛИК-фермента).

В результате ацильный радикал увеличивается на 2 атома углерода.

Мобилизация жиров

При голодании или длительной физической нагрузке выделяется глюкагон или адреналин. Они активируют в жировой ткани ТАГ-липазу, которая находится в адипоцитах и называется тканевой липазой (гормончувствительная). Она расщепляет жиры в жировой ткани на глицерол и ЖК. Глицерол идет в печень на глюконеогенез. ЖК поступают в кровь, связываются с альбумином и поступают к органам и тканям, используются как источник энергии (всеми органами, кроме мозга, который использует глюкозу и кетоновые тела при голодании или длительной физической нагрузке).

Для сердечной мышцы ЖК – основной источник энергии.

β-окисление

β-окисление – процесс расщепления ЖК с целью извлечения энергии.

1) Специфический путь катаболизма ЖК до ацетил-КоА.

2) Протекает в митохондриях.

3) Включает 4 повторяющиеся реакции (т.е. условно циклический):

окисление → гидратация → окисление → расщепление.

4) В конце каждого цикла ЖК укорачивается на 2 углеродных атома в виде ацетил-КоА (поступающий в ЦТК).

5) 1 и 3 реакции – реакции окисления, связаны с ЦПЭ.

6) Принимают участие вит. В₂ – кофермент ФАД, вит. РР – НАД, пантотеновая кислота – HS-KoA.

Механизм переноса ЖК из цитоплазмы в митохондрию.

1. ЖК перед поступлением в митохондрию должны быть активированы.

Только активированная ЖК = ацил-КоА может транспортироваться через двойную мембрану липидов.

Переносчик – L-карнитин.

Регуляторный фермент β-окисления – карнитинацилтрансфераза-I (KAT-I).

2. КАТ-I переносит ЖК в межмембранное пространство.

3. Под действием КАТ-I ацил-КоА переносится на переносчик L-карнитин.

Образуется ацилкарнитин.

4. При помощи встроенной во внутреннюю мембрану транслоказы ацилкарнитин перемещается в митохондрию.

5. В матриксе под действием КАТ-II ЖК отщепляется от карнитина и вступает в β-окисление.

Карнитин возвращается обратно в межмембранное пространство.

Реакции β-окисления

1. Окисление: ЖК окисляется с участием ФАД (фермент ацил-КоА-ДГ) → еноил.

ФАД поступает в ЦПЭ (р/о=2)

2. Гидратация: еноил → β-гидроксиацил-КоА (фермент еноилгидратаза)

3. Окисление: β-гидроксиацил-КоА → β-кетоацил-КоА (с участием НАД, который поступает в ЦПЭ и имеет р/о=3).

4. Расщепление: β-кетоацил-КоА → ацетил-КоА (фермент тиолаза, с участием HS-KoA).

Ацетил-КоА → ЦТК → 12 АТФ.

Ацил-КоА (С-2) → следующий цикл β-окисления.

Подсчет энергии при β-окислении

На примере меристиновой кислоты (14С).

· Подсчитываем, на сколько ацетил-КоА распадается ЖК

½ n = 7 → ЦТК (12АТФ) → 84 АТФ.

· Считаем, за сколько циклов они распадается

(1/2 n)-1=6·5(2 АТФ за 1 реакцию и 3 АТФ за 3 реакцию) = 30 АТФ

· Вычитаем 1 АТФ, постраченную на активацию ЖК в цитоплазме.

Итого – 113 АТФ.

Синтез кетоновых тел

Почти весь ацетил-КоА вступает в ЦТК. Небольшая часть используется для синтеза кетоновых тел = ацетоновых тел.

Кетоновые тела – ацетоацетат, β-гидроксибутират, ацетон (при патологии).

Нормальная концентрация – 0,03-0,05 ммоль/л.

Синтезируются только в печени из ацетил-КоА, полученного при β-окислении.

Используются как источник энергии всеми органами кроме печени (нет фермента).

При длительном голодании или сахарном диабете концентрация кетоновых тел может увеличиваться в десятки раз, т.к. в этих условиях ЖК являются основным источником энергии. В этих условиях протекает интенсивное β-окисление, и весь ацетил-КоА не успевает утилизироваться в ЦТК, т.к.:

· не хватает оксалоацетата (он используется при глюконеогенезе)

· в результате β-окисления образуется много НАДН+Н+ (в 3 реакции), который ингибирует изоцитрат-ДГ .

Следовательно, ацетил-КоА идет на синтез кетоновых тел.

Т.к. кетоновые тела – кислоты, они вызывают сдвиг кислотно-щелочного равновесия. Возникает ацидоз (из-за кетонемии).

Они не успевают утилизироваться и появляются в моче как патологический компонент → кетоурия. Также появляется запах ацетона изо рта. Это состояние называется кетоз.

Обмен холестерола

Холестерол (Хс) – одноатомный спирт, в основе которого лежит циклопентанпергидрофенантреновое кольцо.

27 углеродных атомов.

Нормальная концентрация холестерола – 3,6-6,4 ммоль/л, допускается не выше 5.

Функции:

· на построение мембран (фосфолипиды:Хс=1:1)

· синтез ЖчК

· синтез стероидных гормонов (кортизол, прогестерон, альдостерон, кальцитриол, эстроген)

· в коже под действием УФ используется для синтеза витамина D3 – холекальциферола.

В организме содержится около 140 г холестерола ( в основном, в печени и мозге).

Суточная потребность – 0,5-1 г.

Содержится только в продуктах животного происхождения (яйца, сливочном масле, сыр, печень).

Хс не используется как источник энергии, т.к. его кольцо не расщепляется до СО₂ и Н₂О и не выделяется АТФ (нет фермента).

Избыток Хс не выводится, не депонируется, откладывается в стенке крупных кровеносных сосудов в виде бляшек.

В организме синтезируется 0,5-1 г Хс. Чем больше потребляется его с пищей, тем меньше синтезируется в организме (в норме).

Хс в организме синтезируется в печени (80%), кишечнике (10%), коже (5%), надпочечниках, половых железах.

Даже у вегетарианцев может быть повышен уровень холестерина, т.к. для его синтеза необходимы только углеводы.

Биосинтез холестерола

Протекает в 3 стадии:

1) в цитоплазме - до образования мевалоновой кислоты (похоже на синтез кетоновых тел)

2) в ЭПР – до сквалена

3) в ЭПР – до холестерола

Около 100 реакций.

Регуляторный фермент – β-гидроксиметилглутарил-КоА-редуктаза (ГМГ-редуктаза). Статины, понижающие уровень холестерола, ингибируют этот фермент).

Регуляция ГМГ-редуктазы:

а) Ингибируется по принципу обратной отрицательной связи избытком пищевого холестерола

б) Может увеличиваться синтез фермента (эстроген) или снижаться (холестерол и ЖчК)

в) Фермент активируется инсулином путем дефосфорилирования

г) Если фермента много, то избыток может расщепляться протеолизом

Холестерол синтезируется из ацетил-КоА, полученного из углеводов (гликолиз → ОДПВК).

Образовавшийся холестерол в печени упаковывается вместе с жиром в ЛОНП незр. ЛОНП имеет апобелок В100, поступает в кровь и после присоединения апобелков С-II и Е превращается в ЛОНП зрелый, который поступает к ЛП-липазе. ЛП-липаза удаляет из ЛОНП жиры (50%), остается ЛНП, состоящий на 50-70% из эфиров холестерола.

ЛНП:

· снабжает холестеролом все органы и ткани

· в клетках существуют рецепторы в В100, по которым они узнают ЛНП и поглощают его. Клетки регулируют поступление холестерола путем увеличения или уменьшения количества рецепторов к В100.

При сахарном диабете может происходить гликозилирование В100 (присоединение глюкозы). Следовательно, клетки не узнают ЛНП и возникает гиперхолестеролемия.

ЛНП может проникать в сосуды (атерогенная частица).

Более 50% ЛНП возвращаются в печень, где холестерол используется на синтез ЖчК и ингибирование собственного синтеза холестерола.

Существует механизм защиты от гиперхолестеролемии:

· регуляция синтеза собственного холестерола по принципу обратной отрицательной связи

· клетки регулируют поступление холестерола путем увеличения или уменьшения количества рецепторов к В100

· функционирование ЛВП

ЛВП синтезируется в печени. Имеет дисковидную форму, содержит мало холестерола.

Функции ЛВП:

· забирает избыток холестерола из клеток и других липопротеинов

· поставляет C-II и Е другим липопротеинам

Механизм функционирования ЛВП:

ЛВП имеет апобелок А1 и ЛХАТ (фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза).

ЛВП выходит в кровь, и к нему подходит ЛНП.

По А1 ЛНП узнаются, что в них много холестерола, и активируют ЛХАТ.

ЛХАТ отщепляет ЖК от фосфолипидов ЛВП и переносит на холестерол. Образуются эфиры холестерола.

Эфиры холестерола гидрофобны, поэтому переходят внутрь липопротеина.

ТЕМА 8