Биосинтез проколлагена и его превращение в коллаген. Фибриллогенез. Возможные нарушения

Проколлаген -внутриклеточный предшественник коллагена, синтезируемый на полирибосомах, связанных с мембранами эндоплазматической сети.

Синтез и созревание коллагена – многоэтапный процесс, начинающийся в клетке и завершающийся в межклеточном матриксе. Включает в себя целый ряд посттрансляционных изменений: гидроксилирование пролина и лизина с образованием гидроксипролина и гидроксилизина; гликозилирование гидроксилизина; частичный протеолиз – отщепление «сигнального» пептида, а также N- и С – концевых пропептидов; образование тройной спирали.

Синтез полипептидный цепей коллагена.

Синтезируются на полирибосомах, связанных с мембранами ЭР, в виде более длинных, чем зрелые цепи, предшественников – препро – α – цепей.

Эти предшественники имеют гидрофобный «сигнальный» пептид на N – конце, содержащий около 100 аминокислот.

Функция сигнального пептида – ориентация синтеза пептидных цепей в полости ЭР. После выполнения функции – отщепляется.

Синтезированная молекула проколлагена содержит дополнительные участки – N- и С - концевые пропептиды, в составе которых остатки цистеина, образующие внутри- и межцепочечные S-S связи.

Посттрансляционные модификации коллагена.

· Гидроксилирование пролина и лизина

­ Начинается в период трансляции коллагеновой мРНК на рибосомах

­ Продолжается на растущей полипептидной цепи вплоть до отделения от рибосом.

­ После образования тройной спирали дальнейшее гидроксилирование пролиновых и лизиловых остатков прекращается.

­ Реакции гидроксилирования катализируют оксигеназы, связанные с мембранами микросом.

­ Пролиловые и лизиловые остатки в Y – положении пептида подвергаются действию пролил-4-гидроксилазы и лизил-5-гидроксилазы.

­ Необходимые компоненты – α – кетоглутарат, кислород и витамин С.

­ Донор атома кислорода, присоединяющегося к С – 4 пролина, - молекула кислорода.

­ Гидроксилазы пролина и лизина содержат в активном центре атом железа II. Для сохранения атома железа в ферроформе необходим восстанавливающий агент, роль которого выполняет аскорбиновая кислота, легко окисляющаяся в дегидроаскорбиновую кислоту.

· Гликозилирование гидроксилизина

­ После завершения гидроксилирования при участии гидроксилтрансфераз в состав молекулы проколлагена вводятся углеводные группы – галактоза, дисахарид галактозилглюкоза.

­ Образуют ковалентную О – гликозидную связь с 5-ОН-группой гидроксилизина.

­ Гликозилирование происходит в коллагене, езё не претерпевшем спирализации

­ Завершается после образования тройной спирали

· Образование проколлагена и его секрецию в межклеточное пространство.

­ Каждая про – α – цепь соединяется водородными связями с двумя другими про – α – цепями, образуя тройную спираль проколлагена.

­ Происходит ещё в просвете ЭР и начинаются после образования межцепочечных дисульфидных мостиков в области С – концевых пропептидов.

­ Из ЭР молекулы проколлагена перемещаются в аппарат Гольджи, включаются в секреторные пузырьки и секретируются в межклеточное пространство.

· Образование тропоколлагена. Болезни, связанные с нарушениями этого процесса.

­ В межклеточной матриксе концевые пропептиды коллагенов I, II, III типов отщепляются специфическими проколлагенпептидазами

­ Образуются молекулы тропоколлагена – структурные единицы коллагеновых фибрилл.

­ Снижение активности ферментов (синдром Элерса – Данло – Русакова, тип VII) концевые пропептиды проколлагена не отщепляются и нарушается образование тропоколлагена и образование нормальный коллагеновых фибрилл.

­ Клинически – малый рост, искривление позвоночника, привычные вывихи суставов, высокая растяжимость кожи.